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第1章 成瘾基因组学概论1

1.1 成瘾相关基因组研究概论1

1.1.1 成瘾的定义2

1.1.2 成瘾研究主要进展2

1.1.3 成瘾研究的方向和目标5

1.1.4 成瘾研究的方法18

1.1.5 成瘾研究的可行性分析20

1.2 依赖性药物23

1.2.1 依赖性药物分类24

1.2.2 依赖性药物中毒32

1.2.3 依赖性药物分析方法34

1.3 成瘾机制42

1.3.1 脑信号传导通路与奖赏通路43

1.3.2 毒品改变脑奖赏通路48

1.3.3 遗传是成瘾的重要因素52

1.3.4 环境和年龄是成瘾的影响因素56

1.4 从基因组研究成瘾58

1.4.1 成瘾的分子基础58

1.4.2 基因组学的作用59

1.4.3 成瘾基因组学研究59

1.4.4 全基因组关联分析研究成瘾61

1.4.5 成瘾研究的挑战70

1.4.6 展望70

1.5 成瘾特征及其奖赏通路72

1.5.1 成瘾的相关特征72

1.5.2 不同药物成瘾对转录因子的影响74

1.5.3 成瘾的奖赏通路77

1.6 成瘾相关的转录因子82

1.6.1 Fos家族转录因子82

1.6.2 环磷酸腺苷反应元件结合蛋白85

1.6.3 其他转录因子88

第2章 毒品成瘾的疾病特征90

2.1 毒品和吸毒行为90

2.1.1 毒品的概念和分类91

2.1.2 毒品成瘾的发生过程92

2.2 毒品成瘾是一种脑疾病94

2.2.1 诊断标准94

2.2.2 疾病危害95

2.3 毒品的使用方式和流行病学特征96

2.3.1 药物滥用的方式96

2.3.2 流行病学特征97

第3章 药物成瘾模型及多巴胺受体基因敲除小鼠的培育和生物学特性100

3.1 条件性位置偏爱实验100

3.2 自身给药实验108

3.2.1 行为药理学基础108

3.2.2 实验方法109

3.2.3 强化程序113

3.2.4 自身给药的影响因素115

3.2.5 自身给药实验的应用117

3.3 多巴胺D1和D3受体基因敲除小鼠的培育与生物学特性119

3.3.1 基因敲除小鼠的饲养与管理119

3.3.2 转基因小鼠的繁殖121

3.3.3 转基因小鼠的基因型鉴定124

第4章 成瘾研究分子技术134

4.1 基因表达定量技术134

4.1.1 实时定量PCR135

4.1.2 基因表达谱分析137

4.1.3 基因操控技术143

4.1.4 蛋白质研究方法148

4.1.5 表观遗传学研究153

4.2 光遗传学技术在成瘾研究中的应用165

第5章 成瘾分子遗传研究173

5.1 毒品成瘾具有遗传效应173

5.1.1 成瘾的形成40％～60％归因于遗传易感性174

5.1.2 毒品成瘾符合多基因遗传模式174

5.2 对毒品成瘾易感基因的探索175

5.2.1 毒品成瘾易感基因“清单”175

5.2.2 毒品成瘾易感基因的研究策略176

5.2.3 毒品成瘾的分子遗传研究方法177

5.3 毒品成瘾的分子遗传研究进展180

5.3.1 全基因组关联分析研究进展181

5.3.2 候选基因关联研究进展182

5.3.3 M eta分析的研究进展185

5.3.4 毒品成瘾分子遗传研究展望186

第6章 电生理技术在成瘾研究中的作用190

6.1 电生理学概述190

6.2 电生理实验基本仪器设备191

6.3 脑立体定位技术192

6.3.1 脑立体定位仪193

6.3.2 脑立体定位图谱193

6.4 脑内核团定位损毁技术194

6.5 脑内定位电刺激技术198

6.6 细胞外电位记录199

6.6.1 急性实验199

6.6.2 慢性实验201

6.7 细胞内电位记录201

6.8 离体脑片技术202

6.9 膜片钳技术205

6.10 脑电图技术206

6.10 .1 脑自发电活动206

6.10 .2 脑电特征及影响因素209

6.10 .3 EEG技术在酒精成瘾研究中的应用210

第7章 影像学在成瘾研究中的作用213

7.1 用于研究药物成瘾的影像学技术分类213

7.2 可卡因成瘾的影像学研究219

7.3 酒精依赖的影像学研究224

7.4 阿片成瘾的影像学研究227

7.5 其他药物成瘾的影像学研究228

7.6 影像学技术与药物成瘾的治疗232

第8章 阿片成瘾237

8.1 阿片药理学237

8.1.1 阿片结构238

8.1.2 阿片代谢和药理作用242

8.1.3 阿片中毒244

8.2 阿片的滥用倾向245

8.2.1 阿片的主观效应245

8.2.2 阿片药物的强化和奖赏效应249

8.3 阿片诱导的躯体依赖251

8.3.1 阿片躯体依赖常用的建模方法251

8.3.2 阿片类药物戒断症状评价常用的指标253

8.3.3 躯体依赖相关的脑适应性改变256

8.4 阿片依赖的易感性259

8.4.1 阿片成瘾相关表型的杂合性260

8.4.2 阿片成瘾的遗传易感性261

第9章 可卡因成瘾266

9.1 可卡因概况266

9.2 可卡因成瘾相关脑区267

9.2.1 中脑腹侧被盖区268

9.2.2 纹状体270

9.2.3 杏仁核274

9.3 可卡因成瘾的神经生理学机制275

9.3.1 各种神经递质在可卡因成瘾中的作用275

9.3.2 可卡因成瘾机制280

9.4 多巴胺D1和D3受体在可卡因成瘾信号通路中的作用283

第10章 酒精依赖大鼠中脑边缘多巴胺系统NR1-MAPK信号转导通路287

10.1 酒精依赖研究意义287

10.2 谷氨酸-MAPK与酒精依赖288

10.2.1 谷氨酸受体分类289

10.2.2 急、慢性饮酒对谷氨酸系统的作用291

10.2.3 酒精戒断与复饮对谷氨酸系统的作用293

10.2.4 酒精依赖与MAPK信号转导通路294

10.3 中脑多巴胺系统-谷氨酸-MAPK在中脑边缘296

10.4 慢性酒精依赖模型的建立302

10.4.1 实验原理302

10.4.2 实验方法303

10.4.3 饮酒期间大鼠基本指标评估308

10.4.4 酒精戒断综合征评估312

10.4.5 所建立动物模型的优势及其在酒精依赖机制研究中的意义313

第11章 甲基苯丙胺诱导的小鼠行为和神经元可塑性机制319

11.1 药物成瘾与行为敏化319

11.2 药物成瘾与神经系统结构可塑性320

11.2.1 药物成瘾相关神经系统结构可塑性改变321

11.2.2 神经系统结构可塑性改变与药物成瘾的关系327

11.3 神经系统结构可塑性改变在甲基苯丙胺成瘾过程中的作用327

11.3.1 甲基苯丙胺诱导的行为学和神经元可塑性改变328

11.3.2 甲基苯丙胺诱导神经系统结构可塑性改变的机制331

11.4 药物成瘾与脑内多巴胺系统333

11.4.1 脑内多巴胺通路333

11.4.2 脑内多巴胺受体335

11.5 多巴胺D3受体在甲基苯丙胺成瘾形成过程中的作用339

11.5.1 多巴胺D3受体调节急性甲基苯丙胺诱导的自主活动增多339

11.5.2 多巴胺D3受体调节甲基苯丙胺诱导的持续性行为敏化340

第12章 表观遗传学在药物成瘾中的分子机制344

12.1 药物成瘾的表观遗传学344

12.1.1 DNA甲基化345

12.1.2 组蛋白修饰346

12.1.3 表观遗传标记的调节机制348

12.1.4 表观遗传学在药物成瘾中的作用349

12.2 可卡因奖赏效应中的整体DNA甲基化水平350

12.2.1 可卡因诱导的CPP在整体DNA甲基化中的作用351

12.2.2 甲硫氨酸在可卡因诱导的CPP建立中的作用353

12.2.3 甲硫氨酸对整体DNA甲基化的作用354

12.2.4 甲硫氨酸对DNA甲基转移酶、MBD2的mRNA和蛋白质表达的影响356

12.3 可卡因奖赏效应中BDNF的DNA甲基化调节机制361

12.3.1 可卡因奖赏效应中BDNF不同剪接体的表达情况363

12.3.2 食物奖赏效应中BDNF不同剪接体的表达情况365

12.3.3 可卡因诱导的CPP中BDNFⅣ启动子区特异性CG位点DNA甲基化水平367

12.3.4 BDNF Ⅳ启动子区-148bp CG位点的甲基化对其转录活性的作用368

12.3.5 可卡因诱导的CPP中c-Myb的表达情况369

12.3.6 转录因子对BDNF的调节371

12.4 结语372

第13章 冲动与多巴胺系统在毒品成瘾中的作用机制376

13.1 多巴胺系统是毒品成瘾个体冲动性行为的遗传分子基础376

13.1.1 冲动性行为是毒品成瘾的标志性特征376

13.1.2 多巴胺系统是冲动性行为的遗传学基础377

13.1.3 多巴胺系统是毒品成瘾的神经生物学基础379

13.2 5项选择连续时间任务在注意力测试及冲动评估中的应用380

13.2.1 5-CSRTT的原理、方法及应用381

13.2.2 实验参数的定义与计算383

13.2.3 实验步骤384

第14章 成瘾治疗390

14.1 药物治疗390

14.1.1 阿片类药物依赖的治疗390

14.1.2 苯丙胺类药物依赖的治疗401

14.1.3 免疫戒毒治疗406

14.2 精神外科治疗410

14.3 基因治疗416

第15章 成瘾治疗的挑战和研究焦点420

15.1 用成瘾性药物治疗毒品成瘾420

15.1.1 戒毒的药物替代疗法421

15.1.2 美沙酮药物替代疗法422

15.1.3 迷幻成瘾疗法422

15.2 未来的成瘾疗法422

15.2.1 行为认知疗法422

15.2.2 治疗毒品成瘾罪犯的挑战423

15.2.3 精神病患者的处方药滥用423

15.3 可卡因成瘾研究的科学问题426

15.4 可卡因反复给药的成瘾小鼠实验427

15.4.1 基本原理与策略427

15.4.2 实验设计与方法428

15.4.3 数据解释，潜在的问题和可能的解决方案430

15.5 可卡因反复给药诱导的基因表达的改变432

15.5.1 基本原理与策略432

15.5.2 实验设计与方法433

15.5.3 数据解释，潜在的问题和可能的解决方案435

15.6 微阵列技术绘制推定靶点基因差异表达谱437

15.6.1 基本原理与策略437

15.6.2 实验设计与方法438

15.6.3 数据解释，潜在的问题和可能的解决方案439

15.7 展望441

中文索引444

英文索引460