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第1章 宏观性质与微观结构1

1.1 药物的宏观性质与微观结构2

1.2 药物的宏观性质3

1.2.1 分子量：影响先导物的质量和化合物成药性的重要因素3

1.2.2 水溶解性：化合物的水溶性对体外筛选和体内活性都非常重要5

1.2.3 脂溶性：适宜的脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学都有贡献6

1.2.4 理想的药物的亲脂性和亲水性宜调整成最适状态6

1.2.5 极性表面积7

1.3 药物分子的微观结构8

1.3.1 药物的药理作用是个性表现，是由微观结构所决定8

1.3.2 药物分子并非所有的原子与靶标结合，与某些位点结合是启动或呈现活性的原动力9

1.4 分子设计中的优化过程是对物理化学性质、药代动力学和药效学的综合性的分子改造11

1.5 宏观性质与微观结构决定的药代动力学与药效学是给药剂量和频度的基础12

第2章 苗头化合物、先导物和候选药物16

2.1 新药创制的过程和知识价值链：确定候选药物是药物研发的价值链中心环节16

2.2 苗头化合物的发现和向先导物的过渡18

2.3 先导化合物的标准20

2.4 先导物应有较大的化学空间进行优化21

2.5 先导化合物的优化22

2.5.1 优化的目的22

2.5.2 优化的内容22

2.5.3 先导物优化举例23

2.6 候选药物的确定与开发29

2.7 结语29

第3章 优势结构32

3.1 优势结构的概念和特征33

3.2 优势结构与药效团的结合33

3.3 优势结构与药物特异性的统一性34

3.4 常见的合成优势骨架38

3.5 内源性物质的优势结构38

3.5.1 多肽和单糖骨架44

3.5.2 核酸和核酸碱基骨架46

3.5.3 甾体骨架49

3.5.4 前列腺素50

3.6 有代表性的优势结构举例52

3.6.1 苯并氮？52

3.6.2 苯基二氢吡啶55

3.6.3 联苯基56

3.6.4 二苯甲基59

3.6.5 苯并螺环62

3.7 优势结构在药物发现中的应用63

第4章 药效团和骨架迁越70

4.1 药效团的基本概念71

4.2 药效团的产生71

4.2.1 由受体结构产生药效团72

4.2.2 由配体产生药效团73

4.3 药物分子是由骨架与药效团组合而成74

4.4 模拟创新药物的结构变换可有不同层次74

4.4.1 生物电子等排的变换75

4.4.2 优势结构是研发模拟创新药物的优选骨架77

4.5 骨架迁越78

4.5.1 骨架迁越的意义78

4.5.2 药物化学方法骨架迁越的举例79

4.6 结语88

第5章 药理活性与成药性92

5.1 类药性和成药性92

5.1.1 成药性在于克服机体对药物的阻抗93

5.1.2 活性和成药性是成功药物的充分条件93

5.1.3 成药性的内容94

5.1.4 化学结构是内在活性和成药性的载体95

5.2 先导物优化过程举例96

5.2.1 增加水溶解性96

5.2.2 调整亲脂性98

5.2.3 改变可解离性99

5.2.4 降低Ⅰ相代谢101

5.2.5 阻止Ⅱ相代谢104

5.2.6 消除毒性作用105

5.3 结语106

第6章 药物的杂泛性109

6.1 引言109

6.2 蛋白质的杂泛性110

6.2.1 G蛋白偶联受体及其调节剂111

6.2.2 孕烷X受体及其调节剂112

6.2.3 酶和酶抑制剂的杂泛性114

6.2.4 细胞色素P450氧化代谢的杂泛性115

6.3 配体杂泛性的预测116

6.3.1 基于受体结构的方法116

6.3.2 基于配体结构的方法119

6.4 结语123

第7章 结构优化的焓与熵126

7.1 引言126

7.2 原理127

7.3 焓-熵补偿作用128

7.4 药物分子设计中的焓与熵130

7.4.1 结构变换与焓变的相关关系缺乏预见性130

7.4.2 优化熵和优化焓的效果不同131

7.4.3 配体结合的焓效率131

7.5 焓和熵的实验测定132

7.6 举例133

7.6.1 HIV蛋白酶抑制剂133

7.6.2 HMG-辅酶A还原酶抑制剂136

7.6.3 含二苯甲烷片段的凝血酶抑制剂138

7.6.4 肾素抑制剂的结构优化140

7.6.5 醛糖还原酶抑制剂142

7.6.6 乙酰胆碱结合蛋白激动剂144

7.7 结语146

第8章 药物-受体复合物解离速率和驻留时间149

8.1 引言149

8.2 原理150

8.3 测定解离速率常数的方法152

8.4 药物的解离速率和体内活性154

8.4.1 竞争性抑制剂的解离速率常数差异很大154

8.4.2 解离速率常数影响药物体内作用的持续时间157

8.4.3 驻留时间受分子参数的影响158

8.5 举例159

8.5.1 催化细菌脂肪酸合成的烯醇还原酶抑制剂159

8.5.2 嘌呤核苷磷酸酶抑制剂160

8.5.3 M3毒蕈碱受体阻断剂160

8.5.4 β2肾上腺素受体长效激动剂161

8.5.5 优化补体抑制剂解离速率常数161

8.5.6 拉帕替尼-EGFR的慢解离速率162

8.6 结语164

第9章 毒性风险与药物分子设计166

9.1 药物代谢酶和生物活化166

9.2 引起代谢活化的主要酶系167

9.2.1 细胞色素P450氧化酶167

9.2.2 过氧化酶167

9.2.3 葡萄糖醛酸苷酶168

9.3 警戒结构168

9.4 避免警戒结构发生代谢活化的策略169

9.4.1 分子中若有容易代谢的基团可以避免警戒结构的代谢169

9.4.2 提高活性，减小剂量和用药时程，降低毒性风险170

9.4.3 避免产生醌、亚胺-醌和次甲基-醌的结构171

9.4.4 避免杂环代谢成毒性基团178

9.4.5 避免其他可代谢成活泼基团的结构因素180

9.4.6 警戒结构芳烷酸的代谢活化183

9.5 结语186

第10章 药物的模拟创新189

10.1 引言189

10.2 首创性药物和模拟创新药物190

10.3 药物模拟创新的必要性191

10.4 分子骨架和药效团概念是药物模拟创新的基础192

10.5 结构骨架变换的方式193

10.5.1 电子等排变换193

10.5.2 优势结构变换194

10.5.3 骨架迁越194

10.6 结语200

第11章 天然产物的结构改造202

11.1 从更宽的视野认识天然产物202

11.2 药理活性和成药性是新药创制的两大支柱203

11.3 天然产物的结构特征204

11.3.1 结构的多样性和复杂性204

11.3.2 多含sp3杂化的碳原子，较少氮和卤素元素205

11.3.3 多含有手性和立体因素206

11.4 天然产物结构改造的策略206

11.4.1 根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同的化学处置方式206

11.4.2 分析构效关系，设计新结构类型的分子207

11.4.3 消除不必要的手性中心207

11.4.4 合成实现工业化生产，保护环境与资源208

11.5 天然产物结构改造的要旨208

11.6 结构改造举例208

11.6.1 改善物化性质208

11.6.2 提高化学稳定性217

11.6.3 提高代谢稳定性219

11.6.4 优化活性强度和选择性222

11.6.5 克服资源和季节生长的限制229

11.7 结语230

第12章 老药新用234

12.1 引言234

12.2 受体和靶标的杂泛性235

12.2.1 蛋白的柔性决定了杂泛性235

12.2.2 药物的杂泛性是把双刃剑236

12.3 由已有药物研发新药的特征236

12.4 举例237

12.4.1 利用红霉素引起胃肠道蠕动的副作用研发胃动力药237

12.4.2 由红霉素发现促黄体激素释放激素拮抗剂238

12.4.3 由抗菌药磺胺噻唑发现心力衰竭治疗药内皮素ETA受体阻断剂240

12.4.4 由除莠剂研发内皮素受体阻断剂241

12.4.5 5-HT6受体阻断剂242

12.4.6 由抗心律失常药美西律研发尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化抑制剂244

12.4.7 由抗真菌药到免疫抑制剂245

12.4.8 由氟西汀开发新药246

12.4.9 由抗惊厥药到抗肿瘤药246

12.4.10 由双氯芬酸得到甲状腺素视黄质运载蛋白-淀粉样物质形成的抑制剂247

12.4.11 由舒林酸得到RXR α受体阻断剂K-80003247

第13章 艾瑞昔布的研制251

13.1 COX-2靶标的发现，成为研发昔布类药物的引擎251

13.2 COX-2抑制剂药效团的建立253

13.3 以不饱和吡咯烷酮为母核的骨架变换253

13.4 活性评价：对离体COX-2和COX-1的抑制作用254

13.5 选择候选药物的依据—适度抑制的理念256

13.6 确定候选化合物257

13.7 艾瑞昔布的制备及合成工艺学研究260

13.8 艾瑞昔布的代谢作用261

13.9 分子对接与选择性262

13.10 临床研究263

13.10.1 Ⅰ期临床研究263

13.10.2 Ⅱ期临床研究263

13.10.3 Ⅲ期临床研究264

13.11 结语265

附录1 药物化学相关词汇267

附录2 2000～201 2年美国FDA批准的小分子药物（新化学实体）名称，结构和作用与用途281

中文索引363

英文索引375