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目录3

第一篇　手性药物制药工艺学3

第1章　手性与手性药物3

1.1 手性及其标记方法3

1.1.1 手性3

1.1.2 手性的种类和构型标记方法3

1.1.3 对映异构体与外消旋体6

1.1.4 费歇尔投影式6

1.1.5 糖类、氨基酸类化合物的D、L标记法7

1.1.6 立体异构体与非对映异构体7

1.1.7 内消旋化合物7

1.1.8 潜手性8

1.1.9　对映体过量和非对映体过量8

1.2 手性化合物的分析方法8

1.2.1 比旋光度测定法8

1.2.2　核磁共振法9

1.2.3 色谱法10

1.3.1 手性药物发展的历史和现状18

1.3 手性药物的发展概况18

1.3.2 各国及制药企业的应对策略20

1.4 手性药物的构型和药物活性21

1.4.1 手性药物的三点作用模式21

1.4.2 手性药物对映体间的相互作用23

1.4.3 手性药物的药效学差异23

1.4.4 手性药物的药代动力学差异25

2.1　天然提取法28

第2章　化学方法制备手性药物28

2.2　化学拆分法32

2.2.1　直接结晶拆分法32

2.2.2　化学拆分法33

2.3　色谱拆分法37

2.3.1 制备型高效液相色谱法37

2.3.2　制备型连续操作色谱39

2.4.1 手性库48

2.4　手性库方法48

2.4.2　手性库反应49

2.5 不对称合成法50

2.5.1 手性源的不对称反应50

2.5.2 手性辅助剂的不对称反应53

2.5.3 手性试剂的不对称反应55

2.5.4　不对称催化反应56

2.5.5 双不对称诱导反应58

2.5.6 动力学拆分法61

2.5.7 其他不对称合成反应63

2.6 紫杉醇及类似物多烯紫杉醇的半合成63

2.6.1 紫杉醇的合成63

2.6.2 多烯紫杉醇的合成68

第3章　生物酶法制备手性药物76

3.1　酶与酶催化反应76

3.1.1　酶催化反应76

3.1.2　酶的固定化技术77

3.2 有机相酶催化反应81

3.2.1 有机相酶反应的方法81

3.2.2 提高酶的对映体选择性的方法86

3.3 酶拆分方法制备手性药物92

3.3.1 β-阻断剂类手性药物的拆分92

3.3.2 非甾体抗炎剂类手性药物的拆分93

3.3.3　5-羟色胺拮抗剂手性药物的拆分94

3.3.4 其他实例95

3.4 酶催化的手性药物合成96

3.4.1 酶或微生物催化的还原反应96

3.4.2 酶或微生物催化的氧化反应97

3.4.3 酶或微生物催化的不对称加成反应97

3.4.4 酶或微生物催化的转氨基化作用97

3.5 固定化米曲霉拆分DL-蛋氨酸的工艺过程98

3.5.1 手性氨基酸的研究应用现状98

3.5.2 蛋氨酸的有关研究状况99

3.5.3 米曲霉及其氨基酰化酶的性质和固定化方法102

3.5.4 米曲霉的固定化工艺过程104

3.5.5 固定化菌体的性能108

3.5.6 固定化米曲霉菌体酶反应动力学111

第二篇　现代生物技术制药工艺学129

第4章　生物技术药物与现代生物技术制药129

4.1 生物技术药物129

4.1.1 生物技术药物129

4.1.2　重组蛋白类药物132

4.1.3　基因药物137

4.1.4　疫苗138

4.2 生物技术制药的发展历程140

4.2.1 天然生物材料的提取制药141

4.2.2　传统微生物发酵制药141

4.2.3 酶工程技术制药141

4.2.4 动物细胞培养技术制药142

4.2.5 植物细胞培养技术与植物生物反应器制药142

4.2.6 抗体工程技术制药143

4.2.7　基因工程技术制药145

4.3 生物技术制药的现状与展望146

4.3.1 国外生物技术制药146

4.3.2 国内生物技术制药147

4.3.3 生物技术制药展望148

第5章　基因工程生物构建的分子生物学技术151

5.1 目标基因的克隆151

5.1.1 PCR技术151

5.1.2　基于PCR的其他扩增技术156

5.1.3　基因文库构建与筛选159

5.2　基因克隆的载体162

5.2.1　质粒载体162

5.2.2　λ双链噬菌体DNA载体164

5.2.3　M13单链噬菌体DNA载体164

5.2.4　噬菌粒载体165

5.3.1　质粒载体的分离与纯化166

5.3　DNA分子的体外重组166

5.2.5 黏粒载体166

5.3.2　DNA的限制性酶切反应168

5.3.3　DNA片段的连接反应170

5.3.4　DNA聚合反应170

5.3.5　磷酸转移反应172

5.4 重组DNA分子的转化与筛选鉴定173

5.4.1 重组DNA分子的转化173

5.4.2 转化细胞的扩增培养175

5.4.3 重组子的筛选与鉴定175

5.5　分子杂交技术177

5.5.1　Southern杂交技术177

5.5.2　Northern杂交技术181

5.5.3　Western杂交技术183

5.5.4 生物芯片技木184

6.1 基因工程菌的种类与特征187

6.1.1 大肠杆菌系统187

第6章　基因工程菌发酵制药工艺187

6.1.2　芽孢杆菌系统189

6.1.3　链霉菌系统190

6.1.4 酵母系统191

6.1.5 丝状真菌系统192

6.2　基因工程菌的构建193

6.2.1 大肠杆菌表达载体的设计193

6.2.2 大肠杆菌表达载体构建194

6.2.3　工程菌的构建197

6.3 基因工程菌发酵的分子与细胞学基础198

6.3.1 基因工程菌发酵的物质需求198

6.3.2 基因工程菌发酵的环境需求199

6.3.　3基因工程菌的遗传稳定性201

6.4 基因工程菌的发酵动力学特征204

6.4.1 基因工程菌的发酵模型204

6.4.2 基因工程菌分批式发酵的生长动力学过程205

6.4.3 影响基因工程菌生长动力学的因素206

6.4.4 基因工程菌发酵的质粒稳定性动力学207

6.4.5 基因工程菌的基质利用、产物生成动力学208

6.5 基因工程菌发酵的工艺过程与操作技术210

6.5.1 基因工程菌发酵的工艺过程210

6.5.2 基因工程菌发酵培养的操作方式212

6.5.3　发酵罐213

6.5.4　培养基制备及其质量控制216

6.5.5 灭菌操作与技术217

6.6 基因工程菌发酵培养过程的检测与控制219

6.6.1 发酵培养的检测与控制参数219

6.6.2 生物学参数的检测与控制220

6.6.3 物理参数的检测与控制222

6.6.4 化学参数的检测与控制223

第7章　动物细胞培养制药工艺229

7.1 动物细胞制药的表达系统与特征229

7.1.1 动物细胞的特征229

7.1.2 昆虫细胞表达系统232

7.1.3 哺乳动物细胞表达系统233

7.2.1　表达载体构建234

7.2 基因工程动物细胞系的构建234

7.2.2　受体细胞236

7.2.3　细胞转染237

7.2.4 转染体筛选与分离238

7.3 动物细胞培养的需求与培养基的制备240

7.3.1 动物细胞培养的营养需求240

7.3.2 动物细胞培养的环境需求241

7.3.3 动物细胞培养基的种类与组成243

7.3.4 动物细胞培养基的控制247

7.4 动物细胞的培养技术248

7.4.1 动物细胞系的培养与保存248

7.4.2 动物细胞大规模培养方法250

7.4.3 动物细胞培养的操作方式253

7.4.4　动物细胞培养反应器254

7.5 动物细胞的增殖行为与培养过程动力学257

7.5.1 动物细胞的增殖周期257

7.5.2 悬浮培养细胞生长动力学259

7.5.3 微载体培养细胞生长动力学262

7.5.4　细胞培养代谢动力学263

7.5.5 细胞培养产物生成动力学264

7.6 动物细胞培养过程的检测与工艺控制265

7.6.1 细胞生长状态的检测265

7.6.2 微生物污染的检测与防止266

7.6.3 培养基成分的检测与代谢控制267

7.6.4　搅拌剪切的检测与控制268

7.6.5 溶解氧的检测与控制271

7.6.6 温度和pH值的检测与控制272

7.6.7 流加和液位的检测与控制273

7.6.8 目标产物的检测与控制273

第8章　重组蛋白质药物分离纯化工艺与检定275

8.1 培养液的预处理与细胞破碎技术276

8.1.1 培养液的预处理276

8.1.2　细胞破碎技术277

8.2 重组蛋白质药物的分离工艺279

8.2.1　离心分离280

8.2.2　膜分离281

8.2.3　双水相分离282

8.2.4　扩张床吸附分离284

8.2.5 沉淀284

8.3 包涵体溶解与重组蛋白质药物的复性287

8.3.1　包涵体的溶解288

8.3.2 重组蛋白质的复性原理289

8.3.3　重组蛋白质复性操作290

8.3.4　提高重组蛋白质复性的对策290

8.4 重组蛋白质药物色谱纯化工艺291

8.4.1 离子交换色谱292

8.4.2　亲和色谱294

8.4.3　疏水作用色谱295

8.4.4　凝胶过滤色谱296

8.4.5 反相色谱297

8.4.6 各种色谱纯化技术的选择与条件优化298

8.5 重组蛋白质药物的检测与质量控制300

8.5.1 物理鉴定301

8.5.2 化学鉴定301

8.5.3　纯度与定量检测304

8.5.4 生物学测定306

8.5.5 制品的稳定性308

9.1 蛋白质和多肽的结构和性质309

9.1.1 蛋白质和多肽的结构特点309

第9章　蛋白质和多肽药物的制剂技术309

9.1.2 蛋白质和多肽的理化性质310

9.1.3 蛋白质和多肽的稳定性310

9.2 蛋白质和多肽制剂的稳定化方法311

9.2.1 蛋白质和多肽制剂稳定性的影响因素312

9.2.2 蛋白质和多肽制剂的稳定化方法313

9.2.3 蛋白质和多肽药物处方设计原则315

9.3 蛋白质的注射给药315

9.3.2 冻干制剂316

9.3.1 注射给药的特点316

9.3.3 水针剂317

9.3.4　微囊化制剂319

9.3.5　PEG化制剂322

9.4 蛋白质和多肽的口服给药系统323

9.4.1 改善口服吸收的途径323

9.4.2 口服结肠靶向给药系统324

9.4.3 口服制剂的制备327

9.5　黏膜给药系统328

9.5.1 口腔黏膜给药系统328

9.5.2　鼻黏膜给药系统331

9.5.3　肺部给药系统332

第10章　基因工程假单胞杆菌生产干扰素-α 2b334

10.1 干扰素概述334

10.1.1 干扰素的种类334

10.1.2 干扰素的生物学活性335

10.1.3 干扰素的临床应用337

10.1.4 干扰素的研究与生产现状338

10.2 基因工程假单胞杆菌的构建与特性339

10.2.1 基因工程假单胞杆菌菌种建立339

10.2.2　基因工程菌的特性340

10.3 基因工程菌发酵生产干扰素的工艺过程340

10.3.1 菌种库的建立、传代及保存341

10.3.2 工作菌种库的建立及保存341

10.3.3 干扰素发酵工艺过程341

10.3.4 干扰素发酵工艺过程控制341

10.4 基因工程干扰素的分离纯化工艺过程343

10.4.1 干扰素分离工艺过程343

10.4.2 干扰素分离工艺过程控制344

10.4.3 干扰素纯化工艺过程344

10.4.4 干扰素纯化工艺过程控制345

10.5.1 干扰素的注射制剂347

10.5.2 其他已经上市的干扰素制剂347

10.5 干扰素制剂研究347

10.5.3　研发中的干扰素制剂348

第11章　基因工程动物细胞培养生产红细胞生成素350

11.1 红细胞生成素概述350

11.1.1 红细胞生成素的历史350

11.1.2 红细胞生成素的种类与应用350

11.1.3 红细胞生成素的物理化学性质351

11.2.1 获得编码人红细胞生成素基因352

11.2 生产红细胞生成素的动物细胞系构建352

11.1.4 红细胞生成素的研究概况352

11.2.2 构建红细胞生成素基因表达载体353

11.2.3 红细胞生成素表达细胞株的构建353

11.3 红细胞生成素的生产及分离纯化工艺过程354

11.3.1 红细胞生成素的生产工艺354

11.3.2 红细胞生成素的分离纯化工艺355

11.3.3 无血清培养红细胞生成素的分离纯化357

11.3.4 红细胞生成素的活性检测358

11.3.5 红细胞生成素制剂358