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第一章 概述1

第一节 紫杉醇和多烯紫杉醇1

第二节 紫杉醇和多烯紫杉醇的制备方法2

一、紫杉醇需求与药源的矛盾2

二、紫杉醇类抗癌药物的制备方法2

三、多烯紫杉醇的制备方法4

第三节 紫杉醇和多烯紫杉醇的研究领域5

参考文献5

一、紫杉醇分离纯化的困难6

第一节 紫杉醇分离纯化研究现状6

第二章 紫杉醇分离纯化工艺6

二、紫杉醇的分离工艺概述8

三、紫杉醇粗提工艺8

四、紫杉醇的纯化工艺11

五、分离纯化紫杉醇的工艺过程11

第二节 正相色谱过程为核心的紫杉醇分离纯化工艺16

一、实验物系16

二、样品预处理17

三、分离纯化工艺23

一、实验物系24

二、工艺过程24

第三节 反相色谱过程为核心的紫杉醇分离纯化工艺24

三、小试结果26

四、工艺过程的副产物26

第四节 紫杉烷类物质结构对色谱过程的影响26

一、母核结构对紫杉烷类物质色谱过程的影响27

二、侧链结构对紫杉烷类物质色谱过程的影响27

三、紫杉醇分离纯化的优化策略27

第五节 紫杉醇制备色谱过程的动力学模型27

一、普遍化色谱速率模型28

二、参数估计30

三、模型方程数值解31

四、模拟结果与分析33

五、紫杉醇和三尖杉宁碱色谱过程的模拟和优化35

主要符号表38

参考文献40

第三章 紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成42

第一节 用于紫杉醇半合成的二萜骨架原料42

一、萜骨架原料巴卡亭Ⅲ和10-DAB的分布42

二、巴卡亭Ⅲ和DAB的选择性保护与去保护方法42

第二节 紫杉醇侧链的合成方法44

一、光学活性紫杉醇侧链的合成方法44

二、紫杉醇侧链前体物的合成方法47

一、光学活性的完整侧链与母核间的成酯反应51

二、非光学活性的侧链前体物与母核的成酯反应51

第三节 侧链与二萜母核间的酯化反应51

第四节 半合成紫杉醇和多烯紫杉醇工艺过程54

一、工艺流程及重要反应方程式54

二、半合成紫杉醇的重要反应及控制要点58

三、多烯紫杉醇的合成要点及结构确认61

参考文献63

第四章 植物细胞培养生产紫杉醇65

第一节 概述65

一、红豆杉细胞培养生产紫杉醇的潜力65

二、提高紫杉醇产量的策略65

三、生化反应器中的植物细胞培养66

四、培养方式的选择67

第二节 红豆杉细胞培养条件的优化68

一、糖的作用及培养过程中的变化规律68

二、pH对红豆杉细胞培养的影响68

三、不同糖源配伍对细胞生长和生产的影响68

四、糖的渗透势效应69

五、总氮浓度及NH+1/NO3配比的影响69

六、磷源的影响69

七、前体物对细胞生长与生产的影响69

第三节 红豆杉细胞两液相培养70

一、两液相培养对细胞生长和紫杉醇生物合成的影响71

二、两液相培养中提高紫杉醇产量的策略探讨72

二、硝酸银73

第四节 诱导子对紫杉醇合成的影响73

一、水杨酸73

三、甲基苯莉酮酸74

四、花生四烯酸74

五、柠檬酸铵75

六、多诱导子协同配伍效应75

第五节 稀土对红豆杉细胞的诱导作用80

一、稀土对紫杉烯合成酶基因转录的影响80

二、稀土对红豆杉细胞蛋白质合成的影响81

三、稀土诱导东北红豆杉细胞发生凋亡86

四、稀土对红豆杉细胞紫杉醇生产的影响88

一、对初生代谢的影响90

第六节 真菌诱导子对红豆杉细胞的生物学影响90

二、对次生代谢的影响92

第七节 真菌诱导红豆杉细胞的信号转导95

一、Tyr蛋白激酶和G蛋白在氧迸发过程中的作用95

二、磷酸酯酶C在氧迸发过程中的作用96

三、离子在氧迸发过程中的作用96

四、细胞氧迸发与紫杉醇合成的关系96

五、诱导子信号转导途径的生物学模型96

六、诱导子信号转导过程的物理模型97

七、数学模型的建立98

一、果糖补料与真菌诱导协同作用对细胞的影响105

第八节 真菌诱导子促进紫杉醇合成新工艺的探索105

二、固定化真菌与红豆杉细胞非耦合共培养生产紫杉醇107

第九节 真菌诱导子生物学作用的结构化动力学模型108

一、实验基础108

二、结构化动力学模型的建立109

符号说明116

参考文献117

第五章 紫杉醇结构与活性的关系118

第一节 母环上的结构修饰118

一、C-1位羟基上的结构修饰118

二、C-2位的结构修饰121

三、C-4位的结构修饰123

四、C-4和C-5位氧杂环丁烷部分的结构改造124

五、C-6、C-7位的结构修饰125

六、C-10位的结构修饰126

七、C-9的结构修饰127

八、C-19的结构改造127

九、A环和B环的结构改造127

第二节 侧链上的结构修饰129

一、C-13侧链简化的类似物129

二、C-13侧链的立体化学131

三、3 -苯基的结构修饰134

四、3 -N上的结构修饰136

五、2 -羟基的结构修饰139

一、药物分子设计概述140

第三节 紫杉醇及其类似物的三维定量构效关系140

二、三维药物分子设计的方法141

三、紫杉醇衍生物三维定量构效关系模型的建立141

参考文献148

第六章 紫杉醇的生物合成150

第一节 紫杉醇的生物合成途径150

一、紫杉醇骨架的生物合成150

二、紫杉醇侧链的生物合成153

三、紫杉醇的生物合成154

二、紫杉二烯环化酶157

第二节 紫杉醇生物合成途径中的关键酶157

一、GGPP合成酶157

三、细胞色素P-450单体氧化酶158

四、3-羟基-3-戊二酰基辅酶A还原酶159

五、乙酰基转移酶159

第三节 紫杉醇生物合成的影响因素159

一、基因型160

二、环境因素160

参考文献160

二、现行制剂存在的问题162

一、紫杉醇的水溶性162

第一节 水溶性与现行制剂存在的问题162

第七章 水溶性和剂型162

二、现行多烯紫杉醇制剂与制备163

第二节 紫杉醇新剂型164

一、脂质体164

二、药质体165

三、环糊精包合166

四、注射用乳剂166

五、大分子结合物给药系统167

六、聚合物微粒(微囊、微球等)、毫微粒167

七、局部给药170

第三节 水溶性紫杉醇前药研究进展171

一、小分子修饰的紫杉醇前药171

二、水溶性高分子支载的紫杉醇前药176

第四节 水溶性紫杉醇前药的合成177

一、水溶性紫杉醇前药的设计思想177

二、高聚物的选择177

三、前药的合成路线及控制要点178

四、水溶性紫杉醇前药的评价182

参考文献184

二、多烯紫杉醇作用机理186

一、紫杉醇作用机理186

第一节 紫杉醇和多烯紫杉醇作用机理186

第八章 紫杉醇和多烯此杉醇的临床前研究186

第二节 紫杉醇和多烯紫杉醇药代动力学研究187

一、紫杉醇药代动力学研究187

二、多烯紫杉醇药代动力学研究188

第三节 体内活性189

一、紫杉醇体内活性189

二、多烯紫杉醇体内活性193

第四节 体外活性193

一、紫杉醇体外活性193

参考文献195

二、多烯紫杉醇体外活性195

第九章 紫杉醇和多烯紫杉醇临床研究197

第一节 紫杉醇和多烯紫杉醇的一期临床研究197

一、紫杉醇一期临床研究197

二、多烯紫杉醇一期临床研究198

第二节 紫杉醇和多烯紫杉醇的二期临床研究199

一、紫杉醇一期临床研究199

二、多烯紫杉醇二期临床研究200

第三节 紫杉醇和多烯紫杉醇的三期临床研究202

一、紫杉醇三期临床研究202

二、多烯紫杉醇三期临床研究202

参考文献204