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第1章 导论1

1.1生命是什么1

1.2生物体的有序结构1

1.3生物体功能与结构层次2

1.4蛋白质是生命活动的载体2

1.4.1蛋白质的功能2

1.4.2蛋白质结构4

1.5蛋白质结构模拟5

1.5.1序列比对6

1.5.2蛋白质结构比对和预测6

参考文献7

第2章 蛋白质结构研究的重大历史事件8

2.1假设+假设=诺贝尔奖8

2.1.1 X射线：波还是粒子？8

2.1.2晶体结构之谜9

2.1.3诺贝尔奖培训班9

2.1.4一石二鸟的精巧实验设计10

2.2父子同心：X射线晶体学11

2.3蛋白质晶体学的兴起12

2.3.1蛋白质结构12

2.3.2多萝西·霍奇金：蛋白质结构测定时代的起始12

2.3.3马克斯·佩鲁茨：蛋白质结构测定技术的成熟13

2.3.4相位问题16

2.3.5又是相位问题：核糖体结构的解析18

2.4核磁共振方法20

2.4.1傅里叶变换和多维核磁共振20

2.4.2测定蛋白质结构的核磁共振方法22

2.5蛋白质结构测定的其他辅助工具24

2.5.1实验方法24

2.5.2计算及结构显示工具24

2.6生物分子、复合物及病毒结构测定25

2.6.1重要生物学功能蛋白的测定25

2.6.2病毒结构的测定27

2.7同步辐射光源及发展趋势28

参考文献30

第3章 蛋白质结构基础理论32

3.1蛋白质结构形成的本质32

3.2分子势能33

3.2.1量子力学33

3.2.2 Born-Oppenheimer近似34

3.2.3势能函数36

3.3分子内基团识别的要素37

3.3.1分子之间相互作用37

3.3.2静电相互作用38

3.3.3氢键39

3.3.4溶剂或疏水相互作用39

3.3.5伦敦类型的相互作用41

3.3.6原子核在超短距离时的排斥作用42

3.4识别的专一性42

3.5基团间识别与接触44

参考文献45

第4章 从序列到结构46

4.1背景介绍46

4.2蛋白质二级结构预测47

4.2.1 Chou-Fasman方法47

4.2.2 GOR方法47

4.2.3机器学习48

4.3蛋白质三级结构预测49

4.3.1蛋白质结构的从头预测50

4.3.2蛋白质结构的同源建模50

4.3.3同源建模实例53

4.4蛋白质四级结构预测56

4.5结束语57

参考文献57

第5章 蛋白质结构模拟在蛋白研究中的应用实例59

5.1引言59

5.2蛋白质结构的预测60

5.3分子对接61

5.4蛋白结构预测与分子对接在生物研究中的应用64

5.5分子动力学模拟在蛋白结构变化中的应用67

5.5.1研究背景68

5.5.2实验方法68

5.5.3实验结果69

5.5.4结论71

5.6分子动力学模拟研究氨基酸突变对蛋白结构的影响72

5.6.1研究背景72

5.6.2方法介绍73

5.6.3实验结果与分析74

5.6.4结论76

5.7靶标蛋白与抑制剂的相互作用研究77

5.7.1研究背景77

5.7.2实验方法78

5.7.3体系分子动力学轨迹分析79

5.7.4结构变化分析81

5.7.5结论85

5.8本章总结85

参考文献86

第6章 锌指核酸酶的构建88

6.1锌指蛋白88

6.1.1锌指蛋白的分类89

6.1.2锌指蛋白的作用及机制89

6.1.3锌指蛋白与免疫性疾病91

6.2锌指核酸酶92

6.2.1核酸酶92

6.2.2锌指核酸酶93

6.3锌指核酸酶的设计94

6.3.1靶位点的确定94

6.3.2 ZFN蛋白序列的设计及优化95

6.3.3锌指核酸酶设计举例95

参考文献106

第7章 诱导多能干细胞的关键转录因子Oct4结构模拟与设计108

7.1导读108

7.2干细胞108

7.3诱导多能干细胞110

7.4转录因子Oct4112

7.5转录因子Oct4结构解析的意义113

7.6蛋白质三维结构研究方法115

7.7同源模拟法117

7.8转录因子Oct4的POUs结构域同源模拟118

参考文献123

第8章 蛋白质（酶）进化工程125

8.1蛋白质的理性设计128

8.1.1蛋白质原有性质的改进128

8.1.2蛋白质优良性质的组合130

8.1.3蛋白质新催化活性的获得131

8.2蛋白质的定向进化132

8.2.1定向进化的原理及目的132

8.2.2定向进化的应用133

8.3蛋白质的半合理设计134

8.3.1基于结构的有选择的随机突变134

8.3.2随机突变后的定点饱和突变135

8.3.3随机突变与定点饱和突变同步135

8.3.4计算机辅助的半合理设计135

8.4应用实例——超嗜热酰基肽水解酶/酯酶的半理性设计136

8.4.1引言136

8.4.2实验方法136

8.4.3实验结果140

8.4.4讨论151

8.4.5小结152

参考文献153