药物临床试验与GCP实用指南 第2版2025|PDF|Epub|mobi|kindle电子书版本百度云盘下载

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1 药品研究开发概述1

1.1 药品研究开发的特点1

1.2 新药研究开发的程序4

1.2.1 发现苗头化合物5

1.2.2 非临床研究5

1.2.3 Ⅰ期临床试验7

1.2.4 Ⅱ期临床试验8

1.2.5 受益-风险评估9

1.2.6 Ⅲ期临床试验10

1.2.7 申请药品注册或上市许可11

1.2.8 Ⅳ期临床试验12

1.2.9 不良反应监测和上市许可的撤销13

2 临床试验的目的和意义16

2.1 评价新药的临床应用价值16

2.2 确定新药的最佳使用方法17

2.3 提供新药注册的资料19

2.4 为企业新药及市场开发决策提供依据20

2.5 为医生和病人正确使用新药提供依据21

2.6 药物经济学评价21

3 临床试验应遵循的基本原则23

3.1 遵循伦理道德原则24

3.1.1 《纽伦堡法典》24

3.1.2 《赫尔辛基宣言》26

3.1.3 《贝尔蒙报告》29

3.1.4 《涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则》30

3.2 符合科学性原则31

3.3 遵循GCP和现行法律法规32

3.3.1 遵循GCP32

3.3.2 遵循现行法规33

3.3.3 药物临床试验的申请34

3.3.4 《药品注册管理办法》对临床试验的要求35

4 GCP概述39

4.1 GCP的概念39

4.2 GCP的宗旨40

4.3 GCP的历史回顾41

4.4 GCP的国际一体化43

4.5 GCP的重要作用44

4.6 CCP的基本原则46

4.7 GCP的基本内容47

4.8 GCP在我国的实施情况47

4.8.1 引入与制订47

4.8.2 发布与实施48

4.8.3 进展48

4.8.4 存在问题49

4.9 我国GCP的主要内容51

4.10 在我国实施GCP的重要意义51

4.10.1 保护受试者的安全与权益52

4.10.2 保证临床试验资料和结果的质量52

4.10.3 提高新药注册资料的质量53

4.10.4 促进新产品打向国际市场53

4.10.5 开展国际多中心临床试验54

4.10.6 提高我国临床研究和用药水平54

4.11 实施GCP面临的挑战与对策55

4.11.1 相关人员观念需转变55

4.11.2 临床试验经费会提高56

4.11.3 有关人员的培训需加强57

4.11.4 监管机制需创新58

5 临床试验的实施程序59

5.1 制订研究计划59

5.1.1 试验目的60

5.1.2 试验项目的科学性和伦理学要求61

5.1.3 试验的可行性61

5.2 制订试验方案62

5.3 设计病例报告表63

5.4 获得药品监督管理部门和伦理委员会的批准64

5.5 准备研究资料和试验用药物65

5.6 选择研究者66

5.7 现场评估67

5.8 研究开始前的初访67

5.9 入选受试者68

5.10 定期监查70

5.11 试验结束70

5.12 数据处理和统计分析71

5.13 总结报告72

5.14 试验结果的发表73

6 临床试验的设计75

6.1 临床试验设计的“四性”原则75

6.1.1 代表性75

6.1.2 重复性76

6.1.3 随机性76

6.1.4 合理性77

6.2 对照试验77

6.2.1 对照试验的含义和目的77

6.2.2 安慰剂对照78

6.2.3 阳性对照80

6.3 对照试验的设计81

6.3.1 平行分组设计82

6.3.2 交叉对照设计83

6.4 随机化85

6.4.1 随机的含义和目的85

6.4.2 随机化的方法86

6.5 盲法试验87

6.5.1 单盲88

6.5.2 双盲88

6.5.3 三盲89

6.5.4 双盲双模拟技术90

6.5.5 提前破盲90

6.6 样本量91

6.7 受试者的选择92

6.7.1 入选标准93

6.7.2 排除标准94

6.7.3 脱落标准95

6.7.4 剔除标准97

6.8 多中心试验97

6.9 基线和终点98

6.10 给药方案99

6.11 剂量-反应关系100

6.11.1 平行分组100

6.11.2 交叉设计100

6.11.3 强制滴定101

6.11.4 随意滴定101

6.12 依从性101

6.12.1 受试者的依从性101

6.12.2 研究人员的依从性104

7 临床试验中疗效和安全性的评价105

7.1 疗效的评价105

7.2 结果指标108

7.2.1 主要结果指标和次要结果指标108

7.2.2 替代指标的选择108

7.2.3 疗效判断的综合性109

7.2.4 提高结果指标观测的客观性109

7.3 安全性的评价110

7.4 不良事件和不良反应110

7.4.1 不良事件和不良反应的定义110

7.4.2 不良事件与药物因果关系的判断111

7.4.3 严重不良事件和严重不良反应113

7.4.4 预期和非预期不良事件114

7.4.5 不良事件的严重程度115

7.4.6 不良事件的处理115

7.4.7 不良事件的记录116

7.4.8 严重不良事件的报告118

8 临床试验方案和病例报告表121

8.1 临床试验方案122

8.1.1 临床试验方案的内容122

8.1.2 临床试验方案的基本结构和内容要求123

8.1.3 临床试验方案制订应注意的问题130

8.1.4 临床试验方案的修订132

8.1.5 临床试验方案的执行132

8.2 病例报告表133

8.2.1 CRF的内容133

8.2.2 CRF的设计133

8.2.3 CRF的填写135

8.2.4 CRF的更正136

8.2.5 CRF的监查137

9 临床试验中对受试者的保护138

9.1 GCP保护受试者的措施138

9.2 伦理审查139

9.2.1 伦理委员会的组成139

9.2.2 伦理委员会的职责140

9.2.3 伦理委员会审核的资料141

9.2.4 伦理委员会审查临床试验的程序141

9.2.5 伦理委员会审查临床试验的重点142

9.2.6 伦理委员会的审核决定146

9.2.7 伦理委员会对临床试验的持续审查147

9.2.8 伦理委员会的工作程序148

9.3 知情同意148

9.3.1 知情同意书的内容149

9.3.2 知情同意过程151

9.3.3 知情同意书的签署151

9.3.4 获得知情同意需注意的问题152

9.3.5 我国知情同意书中存在的问题152

10 临床试验中有关人员的职责154

10.1 有关人员职责概述154

10.1.1 研究者154

10.1.2 申办者155

10.1.3 监查员156

10.1.4 伦理委员会156

10.1.5 药品监督管理部门157

10.2 研究者的资格及职责157

10.2.1 研究者的类型157

10.2.2 研究者应具备的条件158

10.2.3 研究者的职责159

10.2.4 合格研究者的金标准162

10.3 申办者的资格与职责166

10.3.1 申办者的资格166

10.3.2 申办者的职责167

10.3.4 合同研究组织的职责169

11 临床试验用药物的制备、使用和管理170

11.1 临床试验用药物制备和管理的基本原则171

11.2 GCP对临床试验用药物的要求171

11.2.1 试验用药物的制备171

11.2.2 试验用药物的供应管理172

11.2.3 试验用药物的使用管理173

11.3 试验用药物的GMP生产179

11.3.1 质量管理179

11.3.2 人员179

11.3.3 厂房和设备180

11.3.4 文件180

11.3.5 生产182

11.3.6 质量控制185

11.3.7 批放行186

11.3.8 发运187

11.3.9 投诉187

11.3.10 召回和退货187

11.3.11 销毁187

12 临床试验记录和资料的管理189

12.1 药物研究资料的范围190

12.2 对药物研究记录的一般要求191

12.2.1 原始性191

12.2.2 真实性191

12.2.3 及时性192

12.2.4 完整性192

12.2.5 规范性194

12.3 药物临床试验资料的管理195

12.3.1 制订数据管理计划195

12.3.2 任命临床研究助理或试验护士195

12.3.3 文件资料的分类管理196

12.3.4 保证数据资料的安全196

12.4 药物临床试验必须保存的文件及要求197

12.4.1 原始文件197

12.4.2 病例报告表199

12.4.3 研究者手册200

12.4.4 试验方案200

12.4.5 知情同意书201

12.4.6 伦理委员会和药品监督管理部门批文201

12.4.7 研究者名单及简历201

12.4.8 实验室记录203

12.4.9 试验用药物记录203

12.4.10 试验监查报告204

12.4.11 受试者筛选表、入选表及代码表204

12.4.12 数据质疑和更正表204

12.4.13 不良事件及报告的记录206

12.4.14 试验报告207

12.4.15 其他文件207

12.5 药物临床试验资料的归档和保存208

12.5.1 内容的完整性208

12.5.2 归档的及时性208

12.5.3 专人管理208

12.5.4 保存地点的安全性208

12.5.5 保存时限209

13 临床试验标准操作规程211

13.1 SOP的概念211

13.2 制订SOP的意义212

13.2.1 统一操作标准212

13.2.2 明确人员职责212

13.2.3 保障物质条件212

13.2.4 保证数据质量212

13.3 标准操作规程与GCP及试验方案的关系213

13.3.1 与GCP的关系213

13.3.2 与试验方案的关系213

13.4 SOP的制订范围和类型214

13.4.1 制订范围214

13.4.2 类型215

13.5 SOP的制订程序216

13.6 制订SOP应遵循的原则216

13.7 SOP的培训和实施217

14 临床试验的质量保证220

14.1 质量控制221

14.2 监查222

14.2.1 监查员的资格222

14.2.2 监查员的职责222

14.2.3 监查员的工作内容223

14.2.4 监查的程序226

14.3 稽查228

14.3.1 稽查员的资格229

14.3.2 稽查员的职责230

14.3.3 稽查的类型230

14.3.4 稽查的程序231

14.4 检查234

14.4.1 检查的类型和目的235

14.4.2 检查的方式236

14.4.3 检查的内容236

14.4.4 检查的程序238

14.4.5 检查的结果和处理239

14.5 研究者如何为稽查和检查做准备239

14.5.1 足够重视239

14.5.2 充分准备240

14.5.3 密切配合241

15 临床试验的数据处理与统计分析243

15.1 统计学在药物临床试验中的作用243

15.1.1 统计学在临床试验中的重要作用243

15.1.2 统计人员在临床试验中的主要职责244

15.2 临床试验整体上需考虑的问题245

15.2.1 试验的类型245

15.2.2 观察指标245

15.2.3 偏倚及控制247

15.3 临床试验设计中需考虑的问题249

15.3.1 试验设计的类型249

15.3.2 多中心试验250

15.3.3 比较的类型251

15.3.4 样本量253

15.3.5 资料的收集256

15.4 临床试验进行中需考虑的问题256

15.4.1 期中分析256

15.4.2 试验方案的修改257

15.4.3 独立数据监查委员会257

15.5 数据管理258

15.5.1 数据获取与传送258

15.5.2 数据录入和数据库的建立259

15.5.3 数据核查259

15.5.4 数据质疑259

15.5.5 盲态审核259

15.5.6 数据锁定260

15.5.7 揭盲260

15.6 统计分析260

15.6.1 统计分析计划260

15.6.2 统计分析集261

15.6.3 缺失值及离群值262

15.6.4 数据转换262

15.6.5 统计分析方法262

15.6.6 安全性评价264

15.7 统计分析报告266

15.7.1 统计分析报告的内容266

15.7.2 有效性资料268

15.7.3 安全性资料268

15.8 临床试验数据管理与统计分析中存在的问题269

16 临床试验的总结报告272

16.1 对试验报告的基本要求273

16.2 试验报告的结构273

16.2.1 首篇部分274

16.2.2 正文部分274

16.2.3 附件部分274

16.3 试验报告首篇部分的内容及要求275

16.3.1 封面标题275

16.3.2 目录276

16.3.3 研究摘要276

16.3.4 伦理学相关资料277

16.3.5 试验研究人员278

16.3.6 缩略语278

16.4 试验报告正文部分的内容及要求278

16.4.1 引言278

16.4.2 试验目的278

16.4.3 试验管理278

16.4.4 试验设计279

16.4.5 研究对象283

16.4.6 有效性评价284

16.4.7 安全性评价285

16.4.8 讨论和结论288

16.4.9 统计分析报告288

16.4.10 多中心临床试验中各中心的小结288

16.4.11 参考文献288

16.5 临床试验报告撰写注意事项288

17 临床试验的影响因素与对策291

17.1 什么是成功的临床试验291

17.2 临床试验失败的代价292

17.2.1 增加受试者及患者的风险293

17.2.2 延长新药开发的周期，增加研究的费用294

17.2.3 影响新药的审批和上市295

17.3 影响临床试验成功的因素296

17.3.1 开发计划296

17.3.2 试验设计297

17.3.3 操作变异和试验误差299

17.4 保证临床试验成功的策略300

17.4.1 改善研究队伍间的信息交流300

17.4.2 充分利用已有知识或信息300

17.4.3 明确临床试验的目标300

17.4.4 利用先进的技术和方法302

17.4.5 提高研究的效率302

17.4.6 严格遵循GCP、现行法规、试验方案和SOP302

17.5 结束语303

17.5.1 基本原则303

17.5.2 关键策略303

18 临床 试验的电子化305

18.1 “纸质化”临床试验及其弊端305

18.2 电子记录与电子档案307

18.2.1 电子记录与电子档案的概念307

18.2.2 电子记录的特点308

18.2.3 电子签名的概念309

18.3 临床试验的电子化系统310

18.3.1 互动式语音或网络应答系统310

18.3.2 电子数据采集311

18.4 电子化系统的安全性问题312

18.4.1 对电子签名的要求313

18.4.2 对稽查痕迹的要求313

18.5 FDA对临床试验用计算机系统的最新要求314

18.5.1 研究方案315

18.5.2 标准操作规程315

18.5.3 源文件及其保存316

18.5.4 内部安全防范措施317

18.5.5 外部安全防范措施318

18.5.6 系统的其他方面318

18.5.7 人员培训319

18.6 电子化是我国临床试验的必然趋势320

19 临床试验机构的资格认定321

19.1 临床试验机构资格认定的法律依据321

19.2 临床试验机构资格认定的重要作用322

19.3 获得临床试验机构资格的意义322

19.3.1 提高医院的科研学术水平322

19.3.2 促进合理用药，提高医疗水平323

19.3.3 有利于开展循证医学研究323

19.3.4 促进ADR监测和药物警戒学的研究323

19.4 临床试验机构申报条件323

19.5 临床试验机构资格认定程序324

19.5.1 申请324

19.5.2 初审324

19.5.3 受理325

19.5.4 现场检查325

19.5.5 审核325

19.5.6 公告326

19.6 临床试验机构资格认定标准326

19.7 临床试验机构的监督管理326

19.7.1 定期报告327

19.7.2 监督检查327

19.7.3 定期复查327

19.7.4 违规查处327

附录I 药物临床试验质量管理规范328

附录Ⅱ ICH三方协调指导原则E6.ICH GCP指导原则345

附录Ⅲ 赫尔辛基宣言398

附录Ⅳ 涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理学准则404

附录Ⅴ 药品注册管理办法412

附录Ⅵ 药物临床试验机构资格认定办法（试行）443

专业术语英中文对照表460

参考文献468