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1 新药临床研究与开发1

1.1 新药研究过程的不同阶段2

1.1.1 Ⅰ期临床研究(最初/药代动力学)4

1.1.2 Ⅱ期临床研究(试验疗效/安全性)6

1.1.3 Ⅲ期临床研究(新药报批之前)6

1.1.4 ⅢB期临床研究(已送呈新药审批但未获通过7

1.1.5 Ⅳ期临床研究(产品被批准注册上市销售之后)7

1.2 研究者手册8

2.1.1 新药分类10

2.1.2 临床研究审批过程10

2 临床研究法规10

2.1 中国大陆的临床研究法规10

2.1.3 临床药理基地12

2.1.4 新药注册和临床研究12

2.1.5 伦理委员会审批13

2.2 台湾省的临床研究审批过程13

2.2.1 人体试验审查委员会审批13

2.3.1 药物进出口证14

2.3 香港地区的临床研究审批过程14

2.2.2 药品临床试验申请14

2.3.2 伦理委员会批准15

2.3.3 临床试验/药物测试证明书15

2.3.4 药物进出口证15

3 药品临床试验管理规范17

3.1 世界医学大会和《赫尔辛基宣言》18

3.2 国际医学科学组织委员会19

3.3 美国药物管理发展20

3.5 药品临床试验管理规范21

3.4 纽伦堡法案21

3.5.1 世界卫生组织临床研究管理规范23

3.5.2 欧洲的临床研究管理规范23

3.5.3 亚洲的临床研究管理规范23

3.5.4 注册人用药品技术规格国际协调会议24

3.5.4.1 组织结构24

3.5.4.2 目的25

3.5.4.3 协调内容25

3.5.4.4 工作进程25

4.3 研究项目的可行性27

4.2 研究项目的科学性27

4.1 立题、选题27

4 临床研究的筹划27

4.4 研究效益29

4.5 申办者研究——挑选研究员29

4.6 多中心研究31

4.6.1 多中心研究的好处31

4.6.2 多中心研究的困难32

4.6.3 管理32

4.7 研究员——资源、经费33

4.8 研究合同36

5 临床研究立题和目的38

5.1 目标取向38

5.2 立题38

5.3 设定研究目的39

6 临床研究设计41

6.1 医学科研分类41

6.1.1 纵向、追踪观察研究42

6.1.1.1 临床研究42

6.1.1.2 回顾性/个案对照研究42

6.1.2 横断面研究43

6.1.1.3 前瞻性/定群研究43

6.2 临床研究设计44

6.2.1 基本平行设计44

6.2.2 基本交叉设计44

6.3 对照45

6.4 比较46

6.4.1 组间比较46

6.4.2 配对比较46

6.4.3 自身比较46

6.5 设盲46

6.5.1 盲法种类47

6.5.2 设盲方法48

6.5.3 解盲/破盲48

6.6 随机取样49

6.6.1 随机分组种类50

6.6.1.1 简单随机50

6.6.1.2 区组随机50

6.6.1.3 分层取样51

6.6.2 随机编码方法51

6.6.2.1 随机数字表法51

6.6.3.1 信封53

6.6.3.2 中央随机编码系统53

6.6.3 随机执行方法53

6.6.2.2 计算机输出53

7 研究对象：样本含量与纳入/排除标准55

7.1 确定样本含量55

7.2 设定条件56

7.2.1 设定检验假设56

7.2.2 研究设计56

7.3.1 序贯设计57

7.3 常用方法57

7.2.5 单侧和双侧检验57

7.2.4 期望检验效能、把握度57

7.2.3 检验水准57

7.3.2 定量样本59

7.3.2.1 两样本均数比较(Ⅰ)59

7.3.2.2 两样本均数比较(Ⅱ)60

7.3.2.3 比较基线平均变化(Ⅰ)60

7.3.2.4 比较基线平均变化(Ⅱ)60

7.3.2.5 样本率(Pt)与总体率(Po)(二项分布)的比较61

7.3.2.6 两样本率(二项分布)比较——卡方(χ2)检验61

7.4 纳入/排除标准62

7.3.2.7 两样本率(二项分布)比较——泊松(Poisson)分布62

8 疗效指标和研究流程64

8.1 研究反应指标64

8.1.1 指标特质64

8.1.2 指标标准分类65

8.1.3 常用指标65

8.1.4 安全性指标65

8.2 研究流程65

8.2.1 一般治疗阶段分期65

8.2.2 研究流程表66

9.2 知情同意书内容68

9 知情同意书68

9.1 目的68

9.3 一般知情同意书70

9.4 特别知情同意书——Ⅰ期健康自愿者71

9.5 特别知情同意72

9.6 签署知情同意书过程72

10 研究/试验方案74

10.1 偏离方案75

10.2 方案内容75

10.2.1 标题页75

10.2.6 目的76

10.2.5 前言/背景(立题的依据)76

10.2.7 研究设计76

10.2.3 摘要76

10.2.4 目录76

10.2.2 研究协作人员名单和签署表76

10.2.7.1 样本含量，观察例数77

10.2.7.2 纳入/排除标准77

10.2.7.3 用药方案77

10.2.7.4 研究程序的安排(具体管理和执行计划)78

10.2.7.5 疗效指标78

10.2.9 数据搜集、统计分析方法79

10.2.8 伦理道德79

10.2.7.7 提早退出79

10.2.7.6 不良反应/剂量调节79

10.2.10 协作单位与分工80

10.2.10.1 协作单位80

10.2.10.2 研究者职责80

10.2.10.3 保密和记录的保存80

10.2.10.4 监视计划/研究的管理和/或稽查/视察80

10.2.10.5 经费预算80

10.2.10.6 发表研究结果的规定80

10.2.13 修正方案81

10.2.12 附件81

10.2.11 流程图81

10.2.10.7 研究地点与起止时间81

11 病例报告表82

11.1 病例报告表的一般要求规格82

11.2 一般病列报告表84

11.2.1 标准页面84

11.2.2 特殊页面85

11.3 填写协议86

11.4 校对86

11.7 监察员查阅项目87

11.6 研究者职责87

11.5 研究进行期间的修正87

12 安全报告与严重不良反应事件88

12.1 不良反应事件89

12.1.1 药物不良反应89

12.1.2 非预期的不良药物反应90

12.1.3 严重不良事件90

12.2 国际监察组织90

12.2.1 世界卫生组织91

12.2.2 国际医学科学组织委员会91

12.3 侦察和报告不良反应事件92

12.2.3 地方监察组织92

12.3.1 需要报告的不良反应事件93

12.3.2 不良事件的“严重性”93

12.3.3 事件与研究药物的“相关性”94

12.3.4 报告严重不良反应事件94

12.3.4.1 严重不良反应事件报告内容94

12.3.4.2 报告时限95

12.3.4.3 跟进严重不良反应事件96

12.4 提早披露研究信息96

13 原始资料97

13.2 临床研究的原始记录要求98

13.1 原始资料库98

14 研究药物管理100

14.1 研究药物的准备100

14.2 标签101

14.3 存放条件102

14.4 研究药物文件102

14.4.1 一般文件102

14.4.2 特别文件102

14.5 管理103

14.7.2 延长失效期106

14.7.1 再供应106

14.6 随机密码106

14.7 特别处理106

15 研究监察107

15.1 监察员107

15.2 访视108

15.2.1 研究前访视109

15.2.2 研究开始访视110

15.2.3 常规访视112

15.2.5 研究结束访视114

15.2.4 电话监察114

15.3 访视装备115

15.4 监察特殊情况116

15.4.1 偏离方案116

15.4.2 早期退出117

16 数据库处理118

16.1 报告和分析计划118

16.2 数据处理和复核119

16.2.1 数据输入119

16.2.2 编码119

16.2.3 复核数据、发出存疑数据更正表120

16.3 统计分析121

16.4 数据库处理122

16.5 临床研究总结报告122

16.5.1 原则123

16.5.2 临床研究总结报告大纲123

17 制药行业的合作组织127

17.1 药业公司127

17.2 申办者128

17.3 合同研究组织128

17.4 中心管理机构129

17.6 品质保证、稽查和查核130

17.5 政府机构130

17.6.1 稽查131

17.6.2 视察/查核133

18 研究者职责135

18.1 具备条件135

18.2 研究前准备136

18.3 研究的执行137

18.4 准确填写病例报告表138

18.5 研究结束后管理138

19.2 研究员档案140

19 研究档案库140

19.1 填写及保存原则140

19.3 申办者档案141

20 临床道德伦理143

20.1 有道德的临床研究143

20.2 不道德的临床研究144

20.3 个人与大众道德144

20.4 伦理委员会、人体试验委员会145

20.4.1 伦理委员会146

20.4.2 书面制定工作程序、功能146

20.4.3 研究批核标准147

20.5 提早披露研究结果148

20.6 利益冲突149

21 市场临床研究150

21.1 Ⅳ期临床研究/市场研究150

21.2 目的150

21.2.1 有效性和效能151

21.2.2 安全性监察151

21.2.3 健康生活质量152

21.3 研究设计特性152

21.5 讨论153

21.4 受试者入选/剔除标准153

22 健康生活质量154

22.1 背景154

22.2 健康生活质量问卷155

22.2.1 通用健康生活质量问卷155

22.2.2 专用问卷155

22.3 健康生活质量问卷设计155

22.4 研究设计157

22.5 完成问卷方式157

22.6 测量方法157

22.6.2 标准赌博158

22.6.1 基本评分制158

22.6.3 时间交换159

22.7 讨论160

22.8 预防偏倚的建议160

22.9 参考文献161

23 欺诈、偏倚、偏离方案、混杂因素162

23.1 欺诈162

23.2 偏倚163

23.3 偏离方案165

23.3.2 受试者依从性欠佳166

23.3.1 错误招收受试者166

23.3.3 早期退出167

23.3.4 方案偏离的统计法168

23.4 混杂因素168

24 撰写医学研究报告169

24.1 投稿标准169

24.2 生物医学杂志的统一技术规格171

25 基础生物统计学199

25.1 资料数据分类200

25.1.1 计量资料，定量资料200

25.2 变数、参数和统计量201

25.1.2 计数资料，定性资料201

25.1.3 等级资料，有序分类资料，半定量资料201

25.3 正态分布202

25.4 可信区间和特异点203

25.5 概率、显著性检验和假设检验204

25.6 疗效差别的可信区在统计推断中的应用207

26 医学统计分析方法209

26.1 可分析例209

26.2 统计描述210

26.4 统计分析方法211

26.3 数据调整211

26.4.1 一个样本均数的检验213

26.4.2 两个独立样本均数的检验213

26.4.2.1 正态总体，不同方差213

26.4.2.2 配对均数检验214

26.4.3 比较样本率：卡方检验(χ2)214

26.4.4 四格表的检验法215

26.4.5 一个构成比的检验：近似正态法(U检验)216

26.4.6 比较两个独立组别的构成比216

26.4.7 基他统计法216

26.6.1 计量资料217

26.5 多中心研究217

26.6 交叉设计分析方法217

26.6.2 计数资料218

26.7 复核阴性结果218

26.8 相关因素及其应用219

26.9 检验和诊断检验220

26.10 荟莘分析，汇后分析221

26.10.1 荟莘分析222

26.10.2 Cochrane Database of Systemic Reviews(CDSR)222

27 文献查阅223

27.1.3 方法224

27.1.2 临床问题224

27.1 疗效文章的阅读224

27.1.1 序言224

27.1.4 统计结果225

27.1.4.1 基线225

27.1.4.2 统计分析结果225

27.1.5 结论225

27.2 推演226

28 医学文献检索227

参考文献229

附录Ⅰ 中国——新药临床研究申请230

附录Ⅱ 台湾省——药品临床试验申请233

附录Ⅲa 香港地区临床试验/药物测试申请240

附录Ⅲb 香港地区——药物进口证243

附录Ⅳ 《赫尔辛基宣言》(2000年爱丁堡修订本)246

附录Ⅴ 中国——药品不良反应报告表253

附录Ⅵ 台湾省——药物不良反应通报257

附录Ⅶ CIOMS表260

附录Ⅷa FDA——严重不良反应报告：自发性报告262

附录Ⅷb FDA——严重不良反应报告：制造、分销商强制性报告264

附录Ⅸ FDA——财务披露266