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上篇 现代药物的研究方法和技术1

第1章　现代新药的发现途径1

引言1

1.1　先导化合物的产生2

1.1.1　基于天然生物活性物质发现先导物2

1.1.2　组合化学方法产生先导物4

1.1.3　组合生物催化产生先导物5

1.1.4　组合生物合成获得先导物6

1.1.5　高通量筛选寻找先导物7

1.1.6　虚拟筛选发现先导物8

1.1.7　以生物化学为基础发现先导化合物9

1.1.8　基于临床副作用发现先导化合物10

1.1.9　基于药物代谢发现先导物11

1.1.10　药物合成的中间体作为先导物12

1.1.11　幸运发现先导化合物13

1.2　先导化合物的优化14

1.2.1　先导化合物优化的一般方法14

1.2.2　超热力学优化方法19

参考文献20

第2章　新药设计的原理和方法24

引言24

2.1　前药原理24

2.1.1　前药的概念24

2.1.2　前药的制备方法25

2.1.3　前药的作用29

2.2　软药设计34

2.2.1　软药的概念34

2.2.2　软药的设计34

2.3.1　酶抑制剂的作用特点38

2.3　酶抑制剂38

2.3.2　酶抑制剂的类型39

2.3.4　多底物类似物抑制剂41

2.3.3　酶抑制剂活性测定的表示法41

2.3.5　常见的酶抑制剂药物42

2.4.1　一般概念45

2.4　反义核酸药物45

2.4.2　反义核酸药物的设计46

2.4.3　临床研究的反义核酸药物49

2.4.4　结语50

参考文献51

第3章　计算机辅助药物设计简介54

引言54

3.1　一般概念54

3.2　直接药物设计55

3.2.1　三维结构数据库搜寻法55

3.2.2　全新药物设计57

3.3　间接药物设计59

3.3.1　假想活性部位点阵59

3.3.5　药效团模型法60

3.3.3 比较分子场分析60

3.3.4　活性类似物法60

3.3.2　分子形状分析60

3.4.2　基于机制的药物设计61

3.4　计算机辅助药物设计的其他方法61

3.4.1　基于受体的组合化学库的设计61

3.3.6　距离几何法61

3.4.3　计算机虚拟筛选技术62

3.4.4　数据库虚拟筛选62

3.5　计算机辅助药物设计的软件63

3.5.1　基于受体的虚拟筛选／Docking软件65

3.5.2　基于小分子的虚拟筛选／药效基团模型软件66

3.5.3　组合化学及ADME（T）软件66

3.5.4　MDL数据库软件66

3.5.5　其他67

3.6　计算机辅助药物设计的实例及限制67

参考文献70

第4章　手性药物的研究概况73

引言73

4.2　手性药物绝对构型的测定方法74

4.1　手性药物的概念74

4.3　手性药物的立体选择性75

4.4　手性药物的药效学76

4.4.1　两种对映体有相同的药理活性76

4.4.2　仅一种对映体有药理活性76

4.4.3　两种对映体药理活性相似，但作用强度不同77

4.4.4　对映体有不同或相反的药理活性77

4.4.6　对映体都有药理活性，但其中一种对映体产生毒性78

4.4.5　一种对映体有药理活性，另一种对映体产生毒性78

4.4.7　对映体的作用产生互补性79

4.5　手性药物的药代动力学79

4.5.1　手性药物的吸收79

4.5.2　手性药物的分布79

4.5.3　手性药物的代谢80

4.5.4　手性药物的排泄81

4.6　手性药物的分离分析技术81

4.7.1　手性药物的拆分82

4.7　获取手性药物的方法82

4.7.2　手性药物的不对称合成87

4.7.3　外消旋转换获得手性药物89

4.8　不对称催化反应在手性药物合成中的应用90

4.8.1　不对称催化氢化反应90

4.8.2　不对称催化氧化反应92

4.8.3　不对称氢氰化：（S）-萘普生的合成92

4.8.4　羟基的不对称催化还原反应：（R）-氟西汀的合成92

4.8.5　不对称羰基化反应：（S）-布洛芬的合成92

参考文献93

第5章　新药的研究与开发现状96

引言96

5.1　药物发现过程96

5.1.1　新药基础研究阶段97

5.1.2　可行性分析方法研究98

5.1.3　新药项目研究阶段98

5.2　新药研究与开发的现状101

5.2.1　世界上新药上市概况101

5.2.2　我国新药研发现状101

5.2.3　我国新药的分类102

5.3.1　21世纪新药研究发展的趋势103

5.3　21世纪新药研究的发展方向103

5.3.2　21世纪新药研究的领域104

5.3.3　21世纪新药发现的新思路、新方法和新技术105

5.4　结语108

参考文献109

下篇 常用药物的现状与发展动态113

第6章　抗抑郁症药物113

引言113

6.1　抗抑郁药物的发展概况113

6.1.1　三环类抗抑郁剂114

6.1.2　单胺氧化酶抑制剂114

6.1.3　选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂115

6.1.4　5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂115

6.1.5　5-羟色胺受体拮抗和再摄取抑制剂116

6.1.6　去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抑制剂116

6.1.7　其他类型抗抑郁药116

6.2.2　三环类抗抑郁剂118

6.2.3　选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂118

6.2.1　单胺氧化酶抑制剂118

6.2　抗抑郁药物的作用机理118

6.2.6　去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抑制剂119

6.3　抗抑郁药物的构效关系119

6.3.1　三环类119

6.2.4　5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂119

6.2.5　5-羟色胺受体拮抗和再摄取抑制剂119

6.3.2　一氮杂环异喹啉类120

6.3.3　一氮杂环吲哚衍生物120

6.3.4　二氮杂环芳香哌嗪类120

6.3.5　二氮杂环吡唑啉类121

6.3.6　二氮杂环嘧啶类121

6.3.7　二氮杂环哒嗪类121

6.3.8　苯异丙胺类122

6.3.9　2-苯基-2-（1-羟基环烷）乙胺类122

6.3.10　莨菪烷类123

6.4　临床常用药物及其特点123

6.5　典型药物的合成方法125

6.5.1　多奈哌齐的合成125

6.5.2　瑞波西汀的合成125

6.5.3 西酞普兰的合成125

6.6　抗抑郁症药物的发展动态126

参考文献130

第7章　非甾体抗炎药133

引言133

7.1 非甾体抗炎药的发展概况133

7.1.1　水杨酸类133

7.1.2　苯胺类134

7.1.3　吡唑酮类134

7.1.5　芳基烷酸类135

7.1.4　邻氨基苯甲酸类135

7.1.6　1,2-苯并噻嗪类136

7.1.7　其他类药物137

7.2　非甾体抗炎药的作用机理138

7.2.1　炎性介质与花生四烯酸的代谢途径138

7.2.2　非甾体抗炎药的作用机理139

7.3　非甾体抗炎药的构效关系140

7.3.1　芳（杂芳）基乙酸类140

7.3.3　二芳基取代杂环类选择性COX-2抑制剂141

7.3.2　芳（杂芳）基丙酸类141

7.4　临床常用药物及其特点142

7.5　典型药物的合成方法143

7.5.1　吡罗昔康的合成143

7.5.2　塞利昔布的合成144

7.6　非甾体抗炎药的发展动态144

7.6.1　三环类选择性COX-2抑制剂144

7.6.2　非三环类选择性COX-2抑制剂145

7.6.4　COX/5-LOX双重抑制剂146

7.6.3　传统NSAIDs的结构修饰146

7.6.5　NO供体型NSAIDs147

7.6.6　p38分裂原活化蛋白激酶抑制剂148

7.6.7　基质金属蛋白酶抑制剂148

7.6.8　抗炎和病症缓解性抗风湿双重作用的药物149

参考文献150

第8章　糖尿病的治疗药物153

引言153

8.1　降血糖药物的发展概况153

8.1.1　胰岛素制剂153

8.1.2　胰岛素分泌促进剂154

8.1.3　双胍类药物155

8.1.4　胰岛素增敏剂156

8.1.6　醛糖还原酶抑制剂157

8.1.5 α-葡萄糖苷酶抑制剂157

8.2　降血糖药物的作用机理158

8.2.1　胰岛素的作用机理158

8.2.2　胰岛素分泌促进剂的作用机理158

8.2.3　双胍类药物的作用机理159

8.2.4　PPAR-γ激动剂的作用机理159

8.2.5　α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理159

8.2.6　醛糖还原酶抑制剂的作用机理159

8.3　降血糖药物的构效关系160

8.3.1　磺酰脲类药物的构效关系160

8.3.2　非磺酰脲类药物的构效关系160

8.3.3 噻唑烷二酮类药物的构效关系161

8.4　临床常用药物及其特点161

8.5.2　米格列醇的合成163

8.5　典型药物的合成方法163

8.5.1　盐酸吡格列酮的合成163

8.6.3　胰岛素增敏剂164

8.6　糖尿病的治疗药物发展动态164

8.6.2　胰岛素分泌促进剂164

8.6.1　胰岛素拟似物164

8.6.4　肝糖生成抑制剂168

8.6.5　抑制糖吸收的药物168

8.6.6　其他类169

8.6.7　治疗糖尿病并发症的药物170

参考文献173

第9章　血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂176

引言176

9.1　ACE抑制剂和AⅡ受体拮抗剂的发展概况176

9.1.1　ACE抑制剂的发展概况176

9.1.2　AⅡ受体拮抗剂的发展概况178

9.2　ACE抑制剂和AⅡ受体拮抗剂的作用机理181

9.2.1 RAAS级联作用181

9.2.2 ACE抑制剂的作用机理182

9.2.3 AⅡ受体拮抗剂的作用机理182

9.3　ACE抑制剂和AⅡ受体拮抗剂的构效关系182

9.3.1　ACE抑制剂的构效关系182

9.3.2　AⅡ受体拮抗剂的构效关系183

9.4　临床常用药物及其特点185

9.5　典型药物的合成方法187

9.5.1　马来酸依那普利的合成187

9.5.2　氯沙坦的合成188

9.5.3　替米沙坦的合成188

9.6　ACE抑制剂和AⅡ受体拮抗剂类药物的研究动态189

9.6.1　ACE抑制剂189

9.6.2　AⅡ受体拮抗剂194

9.6.3　AⅡ受体拮抗剂研究开发的新趋势199

参考文献200

第10章 喹诺酮类抗菌药203

引言203

10.1　喹诺酮类抗菌药的发展概况203

10.2　喹诺酮类药物的作用机理207

10.2.1 喹诺酮类药物的抗菌机理207

10.3.2　取代基对活性的影响208

10.3.1　母环的构效特点208

10.3　喹诺酮类药物的构效关系208

10.2.2 喹诺酮类药物的耐药机理208

10.3.3　结构对不良反应的影响209

10.4　临床常用药物及其特点210

10.5　典型药物的合成方法211

10.5.1　盐酸格帕沙星的合成211

10.5.2　甲磺酸曲伐沙星的合成211

10.6 喹诺酮类药物的发展动态212

10.6.1　抗菌活性改善的研究212

10.6.2　对耐药菌有作用的新结构的研究215

10.6.3　抑制HIV-Ⅰ复制的喹诺酮衍生物的研究216

10.6.4　微生物来源的新喹诺酮衍生物的研究216

10.6.5　抗肿瘤喹诺酮类化合物的研究217

参考文献218

第11章　头孢菌素类抗生素222

引言222

11.1　头孢菌素的发展概况222

11.2　头孢菌素类药物的作用机理228

11.2.1　头孢菌素类药物的抗菌机理228

11.3　头孢菌素的构效关系229

11.3.1　母环的构效特点229

11.2.2　头孢菌素类药物的耐药机理229

11.3.2　取代基对活性的影响230

11.4　临床常用药物及其特点232

11.5　典型药物的合成方法234

11.5.1　头孢吡肟的合成234

11.5.2　头孢噻肟钠的合成234

11.6　头孢菌素类药物的研究动态235

11.6.1　提高抗菌活性的新一代头孢菌素235

11.6.2　开发口服头孢菌素237

11.6.3　具有双重作用头孢菌素的研究238

11.6.4　克服细菌耐药性头孢菌素的研究238

11.6.5　研究趋势展望240

参考文献241

12.1　大环内酯类抗生素的发展概况245

12.1.1　第一代红霉素类衍生物245

第12章　大环内酯类抗生素245

引言245

12.1.2　第二代大环内酯类抗生素246

12.1.3　新一代大环内酯类抗生素247

12.2　大环内酯类抗生素的作用机理253

12.2.1　大环内酯类抗生素的作用机理253

12.2.2　大环内酯类抗生素耐药性的机理254

12.3.1　大环内酯母核主要结构特征256

12.3.2　红霉素及其衍生物的构效关系256

12.3　大环内酯类抗生素的构效关系256

12.4　临床常用药物及其特点258

12.5　典型药物的合成方法260

12.5.1　阿奇霉素的合成260

12.5.2　特利霉素的合成260

12.6　大环内酯类抗生素的研究动态261

12.6.1 14元环大环内酯的修饰261

12.6.2　15元氮杂环大环内酯的改造265

12.6.3　16元环大环内酯类抗生素的改造267

12.6.4　抗耐药菌的新大环内酯的研究267

12.6.5　新大环内酯类抗生素研究展望268

参考文献269

13.1.1　核苷类逆转录酶抑制剂272

第13章　抗艾滋病药物272

引言272

13.1　抗艾滋病药物的发展概况272

13.1.2　非核苷类逆转录酶抑制剂274

13.1.3　蛋白酶抑制剂类药物275

13.1.4　治疗艾滋病并发症的药物276

13.2　抗艾滋病药物的作用机理277

13.2.1　核苷类逆转录酶抑制剂279

13.2.2　非核苷类逆转录酶抑制剂279

13.2.3　蛋白酶抑制剂280

13.2.4　整合酶抑制剂280

13.2.5 耐药性作用机理281

13.3　抗艾滋病药物的构效关系281

13.3.1　核苷类逆转录酶抑制剂281

13.3.2　非核苷类逆转录酶抑制剂281

13.4 临床常用药物及其特点282

13.3.3　蛋白酶抑制剂282

13.5.2　甲磺酸沙奎那韦的合成284

13.5　典型药物的合成方法284

13.5.1　拉米夫定的合成284

13.6　抗艾滋病药物的发展动态285

13.6.1　核苷类逆转录酶抑制剂285

13.6.2　非核苷类逆转录酶抑制剂287

13.6.3　HIV蛋白酶抑制剂289

13.6.4　HIV整合酶抑制剂290

13.6.5　HIV融合抑制剂291

13.6.6　CCR5拮抗剂292

13.6.7　天然化合物293

13.6.8　病毒基因组学295

参考文献297

13.6.9　研究中的具有新型作用机理的药物297

13.6.10　抗艾滋病药物治疗方法297

14.1.1　喜树碱及其衍生物301

引言301

14.1　抗肿瘤植物药的发展概况301

第14章　植物来源的抗肿瘤药物301

14.1.2　鬼臼生物碱类衍生物303

14.1.3　长春碱类304

14.1.4　紫杉烷类305

14.1.5　三尖杉酯碱类305

14.2　抗肿瘤植物药的作用机理306

14.2.1　拓扑异构酶抑制剂306

14.2.2　有丝分裂抑制剂308

14.3.1　喜树碱类药物的构效关系309

14.3.2　鬼臼毒素类药物的构效关系309

14.3　抗肿瘤植物药的构效关系309

14.2.3　三尖杉酯碱类药物的作用机理309

14.3.3　长春碱类药物的构效关系310

14.3.4　紫杉烷类药物的构效关系310

14.3.5　三尖杉酯碱类药物的构效关系311

14.4　临床常用药物及其特点311

14.5　典型药物的合成方法314

14.5.1　盐酸拓扑替康的合成314

14.5.2　多西紫杉的合成314

14.5.3　三尖杉碱的全合成315

14.6　抗肿瘤植物药的研究动态316

14.6.1　喜树碱类药物316

14.6.2　鬼臼毒素类药物319

14.6.3　紫杉醇类似物321

14.6.4　三尖杉碱类323

参考文献324