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第一篇 抗体药物基本技术3

第一章 抗体药物研究概况与前沿3

第一节 治疗性抗体的发展史3

第二节 治疗性抗体的研究进展5

一、鼠源性单克隆抗体7

二、重组单克隆抗体7

三、免疫偶联物11

四、高效小型化抗体12

五、免疫融合蛋白13

六、胞内抗体14

七、抗体的评价策略16

第三节 治疗性抗体的应用17

一、恶性肿瘤的治疗性抗体17

二、免疫系统疾病的治疗性抗体19

三、病毒感染性疾病的治疗性抗体20

四、心血管疾病的治疗性抗体21

第四节 抗体药物产品研发21

一、FDA批准的抗体药物22

二、CFDA批准的抗体药物27

三、抗体药物的全球市场29

第五节 抗体药物发展趋势31

第二章 杂交瘤与单克隆抗体37

第一节 杂交瘤37

一、B细胞杂交瘤38

二、四细胞杂交瘤47

三、嵌合McAb50

四、T细胞杂交瘤51

五、自然杀伤T细胞杂交瘤54

六、巨噬细胞杂交瘤54

第二节 单克隆抗体54

一、抗体的基本概念55

二、单抗的体外应用60

第三节 药用单抗65

一、药用单抗来源的亚词干65

二、药用单抗的靶标亚词干67

三、药用单抗的种类68

第三章 基因工程抗体76

第一节 抗体可变区基因的获得77

一、从抗体生产细胞中克隆抗体可变区基因77

二、构建抗体库以获得抗体可变区基因78

第二节 基因工程抗体的种类与制备80

一、选择合适的恒定区片段构建基因工程抗体80

二、嵌合抗体81

三、人源化抗体82

四、全人源抗体88

五、小分子抗体93

六、双特异性抗体96

七、新效能抗体97

第三节 基因工程抗体的进一步改造99

一、抗体可变区的进一步改造99

二、抗体恒定区的进一步改造102

第四章 抗体库技术107

第一节 抗体库的基本类型108

一、天然抗体库108

二、抗原倾向性抗体库109

三、半合成抗体库109

四、全合成抗体库112

第二节 用于抗体库构建的展示技术113

第三节 核糖体展示单链抗体库技术115

一、核糖体展示技术中的构建元件116

二、体外翻译118

三、亲和筛选119

四、洗脱119

五、扩增119

六、核糖体展示的特点119

第四节 噬菌体展示抗体库筛选系统120

一、噬菌体抗体库的多种形式122

二、提高噬菌体抗体库库容量的方法124

三、噬菌体抗体库的筛选策略126

第五节 细菌表面展示抗体库技术127

一、革兰阴性菌表面展示系统127

二、革兰阳性菌表面展示系统131

三、抗体的细菌表面展示系统133

四、抗体片段的细菌表面展示系统的基本操作133

第六节 酵母展示抗体库技术135

一、酵母展示系统的种类137

二、酵母展示抗体库的特点138

三、利用酵母展示抗体库筛选抗体的操作步骤138

四、ScFv抗体的亲和力成熟突变库的建立和高亲和力克隆的筛选140

五、抗体的分泌和纯化140

第七节 细胞展示抗体库技术141

第五章 动物细胞表达抗体150

第一节 常用宿主细胞与表达载体构建150

一、宿主细胞150

二、表达载体的选择152

第二节 高表达细胞株建立153

一、基因瞬时转染与稳定转染153

二、基因转染方法154

三、细胞株筛选155

四、蛋白表达水平检测方法的研究进展159

第三节 细胞工程在优化细胞株过程的应用160

一、防止细胞凋亡160

二、代谢工程164

三、分子伴侣工程164

四、翻译后加工工程（糖基化工程）165

第四节 无血清悬浮培养及工艺放大165

一、无血清培养基166

二、培养工艺放大167

第五节 单克隆抗体的临床应用168

一、针对肿瘤的抗体药物169

二、针对自身免疫病的抗体170

三、其他治疗性抗体170

第六章 转基因动植物生产的抗体176

第一节 转基因动物生产的抗体176

一、转基因动物生产重组蛋白的方法177

二、转基因小鼠生产的抗体178

三、来源于转基因家畜的抗体183

第二节 转基因植物生产的抗体183

一、转基因植物生产重组抗体的技术与方法184

二、用于生产抗体的转基因植物185

三、来源于转基因植物的抗体种类186

四、转基因植物生产抗体的应用187

第三节 转基因动、植物与其他体外重组技术的比较189

一、转基因动植物与原核细胞技术的比较190

二、转基因动植物与体外细胞培养技术的比较190

三、转基因动物与转基因植物间的比较191

第七章 抗体药的大规模制备与分离纯化194

第一节 大规模哺乳动物细胞培养194

一、培养基195

二、种子扩增198

三、大规模细胞培养生产工艺199

四、细胞培养工艺201

五、流加工艺201

六、灌流工艺205

七、细胞截留装置205

八、灌流工艺优化208

九、细胞反应器210

十、细胞培养工艺放大213

第二节 抗体分离纯化215

一、液固分离216

二、抗体捕获217

三、精纯218

四、病毒去除和灭活220

第八章 抗体分布检测新技术225

第一节 分子影像学225

一、分子成像的背景与概况225

二、分子成像的优点226

三、分子成像的分类226

第二节 光学成像法226

一、光学成像荧光标记227

二、光学成像技术231

三、光学成像技术的优缺点233

第三节 抗体的分子成像研究233

一、抗体在分子成像技术中的应用233

二、抗体的分子影像学的研究应用举例234

第九章 抗体药物计算机模拟设计241

第一节 抗体可变区的结构模拟242

一、抗体可变区CDR、FR的划分242

二、保守区及环区的确定245

三、抗体可变区轻、重链结构模拟246

四、抗体可变区构象模拟实例246

第二节 抗原-抗体复合物的结构优化250

一、抗原TNF理论模型的优化251

二、抗体Z12可变区Fv表观静电分布分析251

三、抗原-抗体（TNF-Z 12）复合物结构的模拟及优化252

四、识别表位的确定253

第三节 基于计算机模拟技术对鼠源抗体进行人源化改造253

一、人抗体框架区（FR）中保守氨基酸的确定254

二、鼠源抗体Z12人源化过程中需要改变的残基确定255

三、人源化Z12可变区构象的模拟及叠合比较255

四、鼠源Z12人源化后识别抗原TNF理论评价256

第四节 基于计算机模拟技术提高抗体亲和力257

一、中和抗体4C13可变区Fv的结构模拟258

二、Ricin与抗体4C13可变区作用复合物结构模拟258

三、抗体4C13关键氨基酸性质分析及突变体设计258

四、抗体相对亲和力的测定260

第五节 基于抗原-抗体相互作用结构信息设计新型抗体分子260

一、拮抗TNF生物学活性的人源单域抗体PTVH5的设计261

二、拮抗TNF生物学活性的人源单链抗体TSA1的设计264

第十章 单克隆抗体的作用机制269

第一节 Fab相关作用机制269

一、识别游离分子靶点的单抗269

二、识别细胞表面受体的单抗270

第二节 Fc相关作用机制273

一、抗体依赖细胞毒作用（ADCC）273

二、补体依赖细胞毒作用（CDC）276

第三节 获得性免疫反应277

第二篇 抗体药物应用技术283

第十一章 药物抗体偶联物283

一、ADCs的设计原理284

二、linker技术290

三、ADCs的分离、纯化296

四、临床试验阶段的主要ADCs及其制备方法297

五、位点特异性抗体药物偶联物299

六、影响ADCs作用的因素299

七、ADCs面临的问题300

第十二章 放射免疫交联物304

第一节 放射性核素304

一、核衰变方式304

二、核衰变参数305

三、剂量学参数305

四、抗体标记用放射性核素305

五、进入临床阶段的放射免疫交联物306

第二节 抗体的放射性核素交联312

一、放射性标记单克隆抗体的制备过程312

二、单克隆抗体的核素选择312

三、单克隆抗体的放射性核素标记313

四、抗体放射性标记中的纯化和缓冲剂交换317

五、质量控制318

第三节 放射免疫治疗319

一、肿瘤的放射免疫治疗319

二、感染疾病的放射免疫治疗327

第四节 放射免疫显像329

一、SPECT显像329

二、PET显像329

第十三章 基于抗体的融合蛋白332

第一节 概述332

第二节 抗体-（IL-2）融合蛋白337

第三节 抗体-（IL-12）融合蛋白344

第四节 抗体与GM-CSF或干扰素的融合蛋白348

一、抗体-GM-CSF融合蛋白348

二、抗体-IFN-γ融合蛋白350

三、抗体-IFN-α融合蛋白351

第五节 抗体-细胞因子融合蛋白在肿瘤治疗中的其他应用353

一、抗体-细胞因子融合蛋白作为抗肿瘤反应的佐剂353

二、双功能抗体-细胞因子融合蛋白和单功能抗体-细胞因子融合蛋白的组合应用354

第六节 抗体-力达霉素融合蛋白359

一、以Ⅳ型胶原酶为靶点的抗体-力达霉素强化融合蛋白360

二、以CD20为靶点的抗体-力达霉素强化融合蛋白362

第十四章 基于抗体的免疫毒素364

第一节 毒素的生物化学性质与免疫毒素的构建策略365

一、来源于细菌的毒素蛋白365

二、来源于植物的毒素蛋白367

第二节 免疫毒素的药理作用与临床试验369

一、免疫毒素的药理作用369

二、免疫毒素的临床研究372

第三节 免疫毒素的研究新策略374

一、降低免疫毒素的免疫原性374

二、降低免疫毒素的毒性作用375

三、双特异性抗体的应用375

第四节 免疫毒素的制备技术376

一、化学偶联法376

二、基因工程法377

第十五章 基于抗体与配体的药物387

第一节 肿瘤治疗的双靶点/多靶点策略387

一、肿瘤治疗采用双靶点/多靶点策略的必要性387

二、双靶点/多靶点药物的研究现状388

第二节 免疫效应细胞募集性双特异性抗体391

一、免疫效应细胞和活化分子391

二、T细胞募集性双特异性抗体391

三、含Fcγ受体的免疫效应细胞募集性抗体395

四、免疫刺激性融合蛋白396

第三节 基于抗体/配体的双特异性免疫毒素与融合蛋白397

一、基于抗体的双特异性重组免疫毒素397

二、基于配体的双特异性融合蛋白399

三、基于抗体与配体的双特异性融合蛋白402

第四节 双特异性诱饵受体403

一、HER配基诱捕受体403

二、血管内皮生长因子诱饵受体404

第十六章 抗体酶及其在医学上的应用409

第一节 概述409

一、抗体酶的催化特点409

二、酶与抗体的区别409

第二节 抗体酶的催化作用机制及其制备410

一、抗体酶的催化作用机制410

二、抗体酶的制备415

第三节 抗体介导的酶解前药疗法422

第四节 抗体酶在医学上的应用428

一、天然抗体酶的病理生理学意义428

二、人工抗体酶在临床方面的应用前景432

第五节 抗体酶研究前景及展望434

第十七章 基于抗体的基因治疗438

第一节 抗体作为基因治疗的效应分子438

一、利用基因转移技术在体内产生并分泌治疗性抗体438

二、胞内抗体441

第二节 抗体作为靶向基因治疗的载体444

一、非病毒法：抗体作为基因治疗纳米载体的靶向成分445

二、病毒法：用抗体对基因治疗病毒载体进行重新导向449

第三篇 抗体药物临床前研究463

第十八章 抗体药物的新剂型463

第一节 脂质体463

一、脂质体的结构和作用特点464

二、脂质体的分类464

三、脂质体的组成与结构464

四、脂质体的制备465

五、脂质体的质量控制和评价467

六、脂质体药物的特点467

七、脂质体作为药物的临床应用467

第二节 免疫脂质体469

一、免疫脂质体的制备469

二、抗体修饰脂质体常用的分析方法471

三、免疫脂质体的优缺点471

四、免疫脂质体的临床应用473

五、提高免疫脂质体疗效的方法475

第三节 抗体偶联的靶向纳米药物载体476

一、纳米粒的特点476

二、靶向纳米药物的分类476

三、靶向纳米药物的制备477

四、靶向纳米粒的类型478

五、靶向纳米粒的应用478

六、靶向纳米粒需要注意的问题480

七、靶向脂质体和纳米粒作为药物载体存在的问题与发展的方向480

第十九章 抗体药物的质量控制485

第一节 生产细胞的质量控制486

一、重组工程细胞的构建486

二、细胞库的建立486

三、细胞的检定487

第二节 质控标准物质研究490

一、标准物质的制备490

二、理化对照品的结构验证491

三、活性标准品的分级及协作标定498

第三节 抗体产品的质量控制499

一、理化性质分析499

二、活性测定502

三、杂质分析505

四、其他常规检测项目505

第四节 单抗药物质量控制展望506

一、宿主蛋白及DNA残留量测定507

二、抗体结构分析507

三、抗体糖基分析507

四、抗体活性检测507

五、其他方面508

第二十章 抗体药物的药动学研究510

第一节 概述510

第二节 临床前生物技术药物药动学研究512

一、概论512

二、研究目的512

三、受试药物512

四、实验动物513

五、给药途径和试验剂量513

六、生物样品中生物制品的测定方法513

七、研究内容515

第三节 抗体药物药动学的研究方法和特点516

一、研究方法516

二、抗体药物的特点516

第四节 聚乙二醇化蛋白类药物的药动学517

一、聚乙二醇化改善蛋白质药物的药动学和药效学性质517

二、PEG-蛋白质体内组织分布与排泄研究方法517

三、PEG的代谢与安全性518

第五节 药动学与药效学519

一、药动学-药效学模型519

二、药动学与药效学相关性试验设计520

三、药效学终点指标521

四、评价策略的探索522

第六节 生物技术药物临床前毒动学研究522

一、毒动学的发展历程522

二、毒动学的研究目的523

三、研究设计的考虑523

四、毒动学研究的内容524

五、毒动学研究的临床意义524

第七节 药动学研究实例525

一、生物技术药物的药动学研究实例525

二、抗体药物的临床药动学研究实例533

第二十一章 抗体药物的毒理学544

第一节 单克隆抗体药物的毒性发生机制和安全性评价目的544

一、单克隆抗体药物的毒性发生机制544

二、单抗药物安全性评价的目的546

第二节 单克隆抗体药物安全性基本要求和评价内容546

一、抗体药物评价的一般原则546

二、临床前安全性评价内容550

第三节 单克隆抗体药物的毒性和评价实例554

一、单抗药物的毒性554

二、西妥昔单抗的临床前安全性评价555

三、吉妥珠单抗奥唑米星的临床前安全性评价559

第四篇 抗体药物临床应用569

第二十二章 利妥昔单抗的临床应用569

第一节 概况569

一、利妥昔单抗的分子结构569

二、利妥昔单抗的作用机制569

三、利妥昔单抗的适应证570

第二节 利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤571

一、前利妥昔单抗时代的困境571

二、利妥昔单抗一线治疗DLBCL572

三、利妥昔单抗维持治疗DLBCL574

四、利妥昔单抗治疗复发难治性DLBCL575

五、利妥昔单抗治疗特殊类型弥漫大B细胞淋巴瘤576

第三节 利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤577

一、利妥昔单抗一线治疗FL577

二、利妥昔单抗治疗复发难治性FL579

三、利妥昔单抗维持治疗FL579

第四节 利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病580

一、利妥昔单抗治疗CLL的探索581

二、利妥昔单抗联合化疗治疗CLL一线地位的确立581

三、新的治疗方案的探索581

第五节 利妥昔单抗治疗其他淋巴造血系统肿瘤582

一、套细胞淋巴瘤582

二、边缘带B细胞淋巴瘤583

三、淋巴浆细胞淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血症584

四、霍奇金淋巴瘤584

五、血管免疫母T细胞淋巴瘤584

六、Castleman病585

七、移植后淋巴增殖性疾病585

第六节 利妥昔单抗与自体造血干细胞移植585

一、利妥昔单抗的净化作用586

二、AHSCT前利妥昔单抗诱导治疗586

三、AHSCT后利妥昔单抗维持治疗587

第七节 利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病587

一、特发性血小板减少性紫癜587

二、类风湿关节炎588

三、系统性红斑狼疮588

四、天疱疮589

五、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎590

第八节 利妥昔单抗的不良反应和注意事项590

一、不良反应590

二、注意事项591

第九节 困惑与探索592

一、利妥昔单抗耐药的处理592

二、利妥昔单抗维持治疗的困惑593

三、利妥昔单抗时代的IPI预后因素的价值593

四、利妥昔单抗疗效的预测因素593

五、利妥昔单抗时代放疗地位的变化594

六、利妥昔单抗的缺陷和改良595

第二十三章 曲妥珠单抗的临床应用603

第一节 HER2及其在乳腺癌中的意义603

一、HER2基因的结构与功能603

二、HER2及其在乳腺癌中的意义606

三、标准HER2检测和结果判定607

第二节 曲妥珠单抗的临床前期研究609

一、曲妥珠单抗的体内、外试验609

二、曲妥珠单抗的作用机制610

第三节 曲妥珠单抗在晚期乳腺癌中的应用611

一、曲妥珠单抗在复发转移性乳腺癌中的治疗原则611

二、曲妥珠单抗在复发转移性乳腺癌中的用药推荐612

三、曲妥珠单抗治疗后疾病进展的治疗策略614

第四节 曲妥珠单抗在可手术乳腺癌辅助治疗中的应用616

一、曲妥珠单抗辅助治疗原则616

二、曲妥珠单抗辅助治疗用药推荐618

三、曲妥珠单抗应用时机的选择618

四、心脏安全性监测与停药策略619

第五节 曲妥珠单抗在乳腺癌新辅助治疗中的应用620

一、曲妥珠单抗联合化疗620

二、曲妥珠单抗联合放疗622

三、曲妥珠单抗联合其他靶向药物622

四、新辅助靶向治疗疗效相关因素622

第六节 曲妥珠单抗的主要毒性及其防治623

一、曲妥珠单抗的主要毒性624

二、曲妥珠单抗心脏毒性的防治627

第七节 曲妥珠单抗的耐药机制629

一、曲妥珠单抗与HER2结合异常630

二、HER2下游信号传导通路的异常激活631

三、免疫球蛋白受体家族FcRⅢa基因多态性632

第八节 展望633

一、靶向治疗持续升温——回答的和未回答的问题634

二、新的疗效预测生物标志物的出现——能否进一步开启希望之门？634

三、不同机制靶点药物联合使用——能否实现1+1＞2？634

第二十四章 贝伐单抗的临床应用635

第一节 贝伐单抗的作用机制635

一、新生血管生成635

二、贝伐单抗的作用机制636

三、贝伐单抗的药理学特征637

第二节 贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的临床应用640

一、贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌的临床应用640

二、贝伐单抗二线治疗转移性结直肠癌的临床应用642

三、贝伐单抗联合化疗一线治疗进展后继续使用贝伐单抗联合二线化疗治疗转移性结直肠癌的临床应用643

四、贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的不良反应644

第三节 贝伐单抗治疗晚期非小细胞肺癌的临床应用645

一、贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌646

二、贝伐单抗维持治疗晚期非小细胞肺癌650

三、贝伐单抗联合其他靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌650

四、贝伐单抗治疗晚期非小细胞肺癌的安全性651

第四节 贝伐单抗治疗转移性乳腺癌的临床应用652

一、贝伐单抗治疗转移性乳腺癌的临床疗效652

二、安全性655

三、最佳剂量657

四、展望657

第五节 贝伐单抗在其他实体肿瘤与疾病中的应用659

一、晚期肾细胞癌659

二、恶性神经胶质瘤660

三、卵巢癌660

四、眼部疾病661

第六节 贝伐单抗的常见不良反应综述663

一、高血压663

二、蛋白尿664

三、出血665

四、血栓栓塞事件665

五、胃肠道穿孔666

六、心脏毒性666

七、伤口愈合综合征667

第二十五章 西妥昔单抗等抗EGFR抗体药物的临床应用668

第一节 EGFR单抗类药物作用机制简介668

第二节 EGFR单抗类药物临床应用670

一、西妥昔单抗670

二、帕尼单抗688

三、尼妥珠单抗691

第二十六章 治疗免疫疾病抗体药物的临床应用699

第一节 概述699

第二节 肿瘤坏死因子-α的相关生物制剂700

一、肿瘤坏死因子/肿瘤坏死因子受体蛋白超家族700

二、抗TNF生物制剂的分类和临床应用700

三、抗TNF生物制剂的安全性702

第三节 B细胞靶向治疗702

一、抗CD20单抗703

二、抗CD22单抗704

三、B淋巴细胞刺激因子704

四、TACI-Ig705

第四节 用于治疗风湿性疾病的其他生物制剂705

一、白介素-1和阿那白滞素705

二、白介素-6和托珠单抗706

三、CTLA-4和共刺激概念706

四、其他生物制剂707

第二十七章 抗病毒抗体药物的临床应用713

第一节 病毒感染及其防治措施713

第二节 静脉用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白和抗呼吸道合胞病毒基因工程抗体帕利珠单抗和莫维珠单抗715

一、呼吸道合胞病毒简介715

二、静脉用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白716

三、抗呼吸道合胞病毒基因工程抗体帕利珠单抗717

四、莫维珠单抗719

五、抗RSV病毒的后续新产品721

第三节 乙型肝炎人免疫球蛋白722

一、抗病毒作用机制722

二、临床应用适应证723

三、剂量和用法723

四、临床应用效果724

五、不良反应724

第四节 静脉用人巨细胞病毒免疫球蛋白725

一、抗病毒作用机制726

二、临床应用适应证726

三、剂量和用法726

四、临床应用效果726

五、不良反应727

第五节 狂犬病免疫球蛋白729

一、抗病毒作用机制729

二、临床应用适应证729

三、剂量和用法729

四、临床应用效果731

五、不良反应731

第六节 水痘-带状疱疹病毒抗体732

一、抗病毒作用机制732

二、临床应用适应证732

三、剂量和用法733

四、临床应用效果733

五、VZIG的使用注意事项及禁忌证733

中文索引735

英文索引741