制药工艺开发 目前的化学与工程挑战2025|PDF|Epub|mobi|kindle电子书版本百度云盘下载

制药工艺开发 目前的化学与工程挑战PDF格式电子书版下载

注意：本站所有压缩包均有解压码： 点击下载压缩包解压工具

第1章 引言1

1.1 连贯的工艺研究与开发1

1.2 本书宗旨和范围3

1.3 内容提要4

1.4 商品化药物开发工艺举例7

参考文献11

第2章 制药工业中的工艺研究及开发：起源、演变和发展13

2.1 历史视角13

2.2 现代药物的化学复杂性：工艺研发的启示16

2.3 外包趋势19

2.4 工艺安全评价的改进20

2.5 环境、排放最小化和绿色化学23

2.6 过去20年里工艺研发的显著变化25

2.7 过程化学文献27

2.8 展望28

参考文献29

第3章 活性药物成分：结构及其对合成的影响33

3.1 引言：什么是活性药物成分？33

3.2 物理化学的考虑33

3.3 活性药物成分的共同特征36

3.4 合成顺序37

3.5 常用反应类型42

3.5.1 引言42

3.5.2 构筑与修饰43

3.5.3 手性43

3.5.4 取代的芳香原料45

3.5.5 杂环的引入和形成45

3.5.6 保护与去保护46

3.5.7 酰化反应47

3.5.8 杂原子烷基化和芳基化48

3.5.9 氧化反应49

3.5.10 还原反应49

3.5.11 形成碳-碳键的反应50

3.5.12 官能团转换51

3.5.13 官能团增加51

3.6 过程化学家面临的制约52

参考文献53

第4章 潜在候选药物的快速早期开发56

4.1 引言56

4.2 实现快速“定制”准则57

4.2.1 安全性58

4.2.2 可靠性64

4.2.3 有效性68

4.3 实现快速“定制”能力的技术72

4.4 总结73

参考文献74

第5章 路线设计和选择76

5.1 引言76

5.2 对药物开发项目需求的响应77

5.3 路线评价和选择的标准78

5.3.1 安全78

5.3.2 环保79

5.3.3 法规82

5.3.4 经济84

5.3.5 监管88

5.3.6 生产能力90

5.4 路线设计思想的酝酿和优先次序94

5.5 实验工作的价值最大化95

5.6 总结：路线选择96

参考文献97

第6章 绿色化学在工艺研发中的重要性99

6.1 引言99

6.2 溶剂和溶剂选择100

6.3 绿色化学度量102

6.3.1 原子经济性102

6.3.2 环境因子103

6.3.3 反应质量效率104

6.3.4 过程质量强度104

6.4 生物催化在绿色化学中的重要性104

6.5 历史案例106

6.5.1 普瑞巴林106

6.5.2 西他列汀108

6.5.3 罗伐他汀中间体111

6.6 未来的发展趋势113

参考文献114

第7章 快速有效的工艺开发动力学方法118

7.1 引言118

7.2 基于动力学实验的试剂和工艺条件设计119

7.3 从动力学趋势及速率分析认知工艺过程及其稳定性122

7.3.1 剖析反应以了解工艺过程及其稳定性122

7.3.2 热流量在速率分析和工艺开发中的作用127

7.4 工艺开发中的反应进程动力学分析130

7.5 工艺开发中理论动力学和反应器建模的应用132

7.6 选择正确的实验工具开展动力学研究133

7.7 动力学方法的框架133

7.8 总结134

参考文献135

第8章 安全化学反应的设计：绝不是偶然136

8.1 引言136

8.2 背景136

8.3 反应危害137

8.3.1 失控的反应137

8.3.2 热稳定性问题138

8.3.3 气体逸出139

8.4 评价工艺安全的生命周期方法139

8.4.1 初始路线评估140

8.4.2 化学路径鉴别143

8.4.3 工艺开发与优化144

8.4.4 工艺放大146

8.5 工艺开发的协同效应147

8.6 总结148

参考文献148

第9章 精细化工过程设计中物化数据的采集和应用150

9.1 引言150

9.2 鉴别数据需求的策略151

9.2.1 相态特征151

9.2.2 化学复杂性151

9.2.3 物理变量152

9.3 文献152

9.4 高效的数据采集：反应分析153

9.4.1 设备153

9.4.2 分析方法154

9.5 反应动力学154

9.5.1 零级反应154

9.5.2 一级反应155

9.5.3 二级反应156

9.5.4 更复杂的动力学156

9.5.5 工艺设计中动力学信息的应用156

9.6 预反应平衡157

9.7 竞争反应：反应图158

9.8 拟均相系统中的混合效应159

9.8.1 混合效果的判断159

9.8.2 混合问题的解决160

9.9 多相系统161

9.9.1 体相内的反应162

9.9.2 扩散膜中的反应163

9.9.3 气-液反应：催化加氢164

9.9.4 气-液传质速率常数的测定166

9.10 放大试验167

9.10.1 处理时间168

9.10.2 传热168

9.10.3 拟均相系统中进行工艺放大时混合效率的维持169

9.10.4 传质171

9.10.5 确认对工艺放大方案的了解171

9.11 总结173

参考文献173

第10章 制药工艺开发中的液-液萃取176

10.1 引言176

10.1.1 什么是液-液萃取？177

10.1.2 ICH溶剂分类和使用指南178

10.1.3 杂质179

10.1.4 制药工业中的常见反应180

10.2 液-液萃取的理论解释180

10.2.1 相平衡181

10.2.2 多组分体系183

10.2.3 相间传质185

10.2.4 相分散与相分离187

10.3 液-液萃取工艺的开发187

10.3.1 过程化学187

10.3.2 工艺探索188

10.3.3 溶剂的预筛选189

10.3.4 单元操作设计与实验室测试191

10.4 液-液萃取的实例研究193

10.4.1 液-液萃取及工艺安全性193

10.4.2 苯甲酸生产过程中甲苯水的分离194

10.4.3 对Suzuki-Miyauri反应的分析196

10.5 总结198

参考文献199

第11章 开发使能技术201

11.1 引言201

11.2 平行实验技术的应用：2000年前202

11.3 自2000年以来的发展203

11.3.1 在API开发阶段路线侦察筛选的实用技术203

11.3.2 在API开发阶段路线优化的使能技术208

11.3.3 在API开发的工艺验证阶段的设计空间和实用技术210

11.3.4 氢化／羰基化的优化工具：跨尺度211

11.4 工艺强化211

11.4.1 连续化工艺211

11.4.2 微波加热213

11.4.3 过程分析技术在工艺开发中的应用213

11.5 总结215

参考文献215

第12章 分析技术及其对制药工艺开发的影响220

12.1 引言220

12.2 分析技术的发展220

12.3 HPLC理论和范氏方程221

12.3.1 涡流扩散221

12.3.2 纵向扩散221

12.3.3 传质222

12.4 快速HPLC分析222

12.4.1 粒径的影响222

12.4.2 UHPLC色谱柱223

12.4.3 半渗透HPLC固定相223

12.5 气相色谱技术224

12.6 色谱方法的开发225

12.6.1 HPLC柱的筛选225

12.6.2 非手性HPLC筛选226

12.6.3 手性HPLC筛选226

12.6.4 多通道柱筛选227

12.6.5 使用超临界流体色谱筛选228

12.6.6 GC柱筛选228

12.7 制备色谱229

12.8 在线／串联分析技术230

12.8.1 在线HPLC230

12.8.2 串联近／中红外光谱232

12.9 分析方法的验证233

12.9.1 准确度234

12.9.2 线性与范围234

12.9.3 精密度234

12.9.4 检测限与定量限234

12.9.5 特异性235

12.9.6 稳健性236

12.10 基因毒性评估236

12.11 质谱检测237

12.12 总结239

参考文献239

第13章 材料科学：固体形态设计和结晶工艺开发241

13.1 引言241

13.2 晶体242

13.2.1 结晶学242

13.2.2 晶体化学和药物分子晶体堆积242

13.2.3 多晶型、热力学稳定性和溶解度244

13.2.4 颗粒形态和表面结构245

13.2.5 粒径246

13.3 晶体的形成247

13.3.1 溶解度、过饱和溶液和介稳态区域247

13.3.2 成核过程249

13.3.3 晶体生长过程249

13.3.4 生长稳定性和界面粗化251

13.3.5 成核与生长控制251

13.4 工业实践252

13.4.1 盐的筛选和选择252

13.4.2 多晶型的筛选254

13.4.3 水合物的筛选256

13.4.4 结晶工艺设计257

13.4.5 颗粒缩小技术260

13.5 展望260

13.5.1 改变药物产品设计模式260

13.5.2 共晶体260

13.5.3 固体形态设计261

13.5.4 基于计算机模拟的颗粒设计262

13.5.5 过程分析技术262

13.6 总结262

参考文献263

第14章 活性药物成分的技术转移267

14.1 引言267

14.2 技术转移流程268

14.2.1 开始：转移的触发器268

14.2.2 开始：项目范围269

14.2.3 开始：团队组建270

14.2.4 规划：先学再做271

14.2.5 规划：风险评估272

14.2.6 规划：技术转移方案272

14.2.7 实施：场地准备273

14.2.8 实施：进行生产274

14.2.9 实施：监控进度274

14.2.10 结束：回顾成功标准275

14.2.11 结束：事后回顾276

14.2.12 结束：所有权转移276

14.3 总结277

参考文献277

第15章 未来的趋势和挑战278

15.1 处于转型期的产业278

15.2 工艺研发实施方式的改变带来的影响280

15.2.1 降低早期开发的成本280

15.2.2 业务外包以控制成本的增长281

15.2.3 技术救援282

15.2.4 远离对“重磅炸弹”的依赖283

15.2.5 “制药巨头”之外的药物发现和开发284

15.2.6 大分子药物的崛起285

15.2.7 监管部门期望的升高285

15.3 总结285

参考文献286

主题词索引288