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第一章 生物药剂学概述1

一、生物药剂学的定义1

二、药物的体内过程2

三、生物药剂学的研究内容3

四、生物药剂学的发展4

（一）药物的吸收预测4

（二）多肽及蛋白类药物非注射给药研究5

（三）分子生物药剂学5

（四）生物药剂学研究中的新技术和新方法6

五、生物药剂学与相关学科的关系8

第二章 口服药物的吸收10

第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收10

一、生物膜的结构与性质10

（一）生物膜结构10

（二）生物膜性质11

（三）膜转运途径12

二、药物转运机制12

（一）被动转运13

（二）载体媒介转运13

（三）膜动转运15

三、胃肠道的结构与功能15

（一）胃15

（二）小肠16

（三）大肠17

第二节 影响药物吸收的生理因素17

一、消化系统因素18

（一）胃肠液的成分与性质18

（二）胃排空和胃空速率18

（四）食物的影响20

（三）肠内运行20

（五）胃肠道代谢作用的影响21

二、循环系统因素21

（一）胃肠血流速度21

（二）肝首过作用22

（三）淋巴循环22

三、疾病因素22

第三节 影响药物吸收的物理化学因素23

一、解离度与脂溶性23

（一）解离度23

（二）脂溶性25

二、溶出速率25

（一）药物溶出理论26

（二）影响溶出的药物理化性质26

三、药物在胃肠道中的稳定性29

四、药物的生物药剂学分类30

第四节 剂型因素对药物吸收的影响31

一、固体制剂的崩解与溶出31

（一）崩解试验31

（二）溶出试验31

二、剂型对药物吸收的影响38

（一）液体制剂39

（二）固体制剂39

三、制剂处方对药物吸收的影响40

（一）辅料的影响40

（二）药物间及药物与辅料间的相互作用42

四、制备工艺对药物吸收的影响44

（一）混合与制粒44

（二）压片与包衣44

一、药物的吸收特征与制剂设计45

第五节 口服药物吸收与制剂设计45

二、促进药物的吸收的方法48

（一）提高药物溶出速度48

（二）加人口服吸收促进剂50

三、释药调节与剂型设计51

（一）速释制剂51

（二）缓、控释制剂51

（三）定位释药制剂52

四、口服药物吸收的研究方法53

（一）体外法53

（二）在体法55

（三）体内法56

第一节 注射给药58

一、给药部位与吸收途径58

第三章 非口服给药的吸收58

二、影响注射给药吸收的因素60

第二节 口腔粘膜给药62

一、口腔粘膜的结构与生理62

二、影响口腔粘膜吸收的因素63

（一）生理因素63

（二）剂型因素63

三、口腔粘膜给药的研究方法65

（一）体外法65

（二）体内法65

第三节 皮肤给药65

一、皮肤的结构与药物的转运66

二、影响药物经皮渗透的因素67

（一）生理因素67

（二）剂型因素68

（四）离子导入技术的应用69

（三）透皮吸收促进剂69

三、经皮吸收的研究方法70

第四节 鼻粘膜给药71

一、鼻腔的结构与生理71

（一）鼻腔和鼻粘膜的结构71

（二）鼻粘膜的生理特征72

二、影响鼻粘膜吸收的因素72

（一）生理因素72

（二）剂型因素73

三、鼻粘膜吸收的研究方法74

（一）体外法74

（二）在体法75

（三）体内法75

第五节 肺部给药75

一、呼吸器官的结构与生理75

（一）生理因素76

二、影响肺部药物吸收的因素76

（二）药物的理化性质77

（三）制剂因素78

第六节 直肠与阴道给药78

一、直肠的解剖与生理78

（一）直肠粘膜的生理特征78

（二）直肠部位的血液循环78

二、影响直肠粘膜吸收的因素79

（一）生理因素79

（二）剂型因素80

（三）吸收促进剂81

三、阴道的解剖与生理81

四、影响阴道粘膜吸收的因素82

（一）生理因素82

（二）剂型因素82

第七节 眼部给药83

一、眼的结构与生理84

二、药物吸收途径85

三、影响眼部吸收的因素85

（一）角膜的通透性85

（二）角膜前影响因素85

（三）渗透促进剂的影响87

（四）给药方法的影响87

第四章 药物的分布89

第一节 概述89

一、组织分布与药效89

二、组织分布与化学结构90

三、组织分布与蓄积90

四、表观分布容积91

一、体内循环与血管透过性的影响92

第二节 影响分布的因素92

二、药物与血浆蛋白结合的能力94

（一）蛋白结合与体内分布94

（二）蛋白结合与药效96

（三）影响蛋白结合的因素97

三、药物的理化性质与透过生物膜的能力98

四、药物与组织的亲和力99

五、药物相互作用对分布的影响99

第三节 淋巴系统转运100

一、淋巴循环与淋巴管的构造101

二、从血液向淋巴液的转运101

三、从组织液向淋巴液的转运102

第四节 脑内分布103

一、脑屏障的概念103

四、从消化管向淋巴液的转运103

二、脑脊液104

三、从血液向中枢神经系统转运105

四、药物从中枢神经系统向组织的排出106

第五节 血细胞内分布106

一、红细胞的组成与特性106

二、药物的红细胞转运107

（一）体外药物的红细胞转运107

（二）体内药物的红细胞转运107

第六节 胎儿内分布107

一、胎盘构造与胎儿的血液循环108

二、胎盘的药物转运108

三、胎儿内的分布109

第七节 脂肪组织分布109

一、微粒给药系统在血液循环中的命运110

第八节 药物的体内分布与制剂设计110

二、影响微粒给药系统体内分布的因素111

（一）细胞对微粒的作用111

（二）粒径对分布的影响113

（三）电荷的影响113

（四）降解作用113

三、长循环微粒给药系统113

四、靶向给药系统114

（一）被动靶向114

（二）主动靶向114

五、生物技术药物的细胞内靶向115

第五章 药物代谢118

第一节 概述118

（一）微粒体药物代谢酶系119

（二）非微粒体酶系119

一、药物代谢酶系统119

第二节 药物代谢酶和代谢部位119

二、药物代谢的部位120

三、首过效应与肝提取率121

第三节 药物代谢反应的类型122

一、氧化反应123

二、还原反应126

三、水解反应126

四、结合反应127

第四节 影响药物代谢的因素130

一、给药途径对药物代谢的影响130

二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响131

三、药物的光学异构特性对药物代谢的影响132

（一）酶抑制作用133

四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响133

（二）酶诱导作用134

五、生理因素对药物代谢的影响135

（一）年龄135

（二）性别136

（三）种族和个体差异136

（四）饮食137

第五节 药物代谢和制剂设计138

一、前体药物类制剂的设计138

二、药物代谢的饱和现象和制剂设计138

三、药酶抑制剂与制剂设计139

四、药物代谢和剂型改革140

第六章 药物排泄142

第一节 药物的肾排泄142

一、肾小球滤过143

二、肾小管重吸收144

三、肾小管主动分泌147

四、肾清除率148

第二节 药物的胆汁排泄149

一、药物胆汁排泄的过程与特性149

二、肠肝循环150

第三节 药物的其他排泄途径152

一、药物从乳汁排泄152

二、药物从唾液排出152

三、药物从肺排泄153

四、药物从汗腺排泄153

第七章 药物动力学概述155

第一节药物动力学的概念及其发展概况155

一、药物动力学概念155

二、药物动力学发展简况155

第二节 药物动力学的研究内容及与相关学科的关系157

一、药物动力学的研究内容157

二、药物动力学与相关学科的关系158

第三节 药物动力学基本概念160

一、药物动力学模型160

（一）隔室模型160

（二）生理药物动力学模型160

（三）药动学药效学链式模型161

二、药物转运的速度过程161

（一）一级速度过程161

（二）零级速度过程161

（三）非线性速度过程161

三、药物动力学参数162

（一）速率常数162

（二）生物半衰期162

（三）表观分布容积163

（四）清除率163

一、血药浓度164

第一节 静脉注射164

第八章 单室模型164

二、尿药排泄数据172

（一）尿排泄速度与时间的关系172

（二）尿排泄量与时间关系173

（三）肾清除率175

第二节 静脉滴注178

一、血药浓度178

二、药物动力学参数的计算182

三、负荷剂量183

第三节 血管外给药185

一、血药浓度185

二、尿药排泄数据198

（一）速度法198

（二）亏量法199

（三）Wagner-Nelson法200

三、血药浓度与尿药浓度的相互关系201

第九章 多室模型205

第一节 二室模型静脉注射206

一、模型的建立206

二、血药浓度与时间的关系206

三、参数的计算207

第二节 二室模型静脉滴注210

一、模型建立210

二、血药浓度与时间的关系211

第三节 二室模型血管外给药214

一、模型的建立214

二、血药浓度与时间的关系214

三、基本参数的估算215

四、模型参数的求法219

第四节 三室模型静脉注射221

一、血药浓度与时间的关系221

五、Loo-Riegelman法测定吸收百分数221

二、药物动力学参数的计算222

第五节 隔室模型的判别222

一、作图判断223

二、用残差平方和判断223

三、用拟合度（r2）进行判断223

四、AIC法223

五、F检验224

第十章 多剂量给药226

第一节 多剂量给药血药浓度与时间的关系226

一、单室模型静脉注射给药226

（一）多剂量函数226

（四）稳态最大血药浓度228

（五）稳态最小血药浓度228

（二）多剂量给药血药浓度与时间的关系228

（三）稳态血药浓度228

（六）坪幅229

（七）达坪分数229

（八）蓄积系数230

二、单室模型血管外给药230

（一）多剂量血管外给药血药浓度与时间的关系230

（二）稳态血药浓度231

（三）稳态最大血药浓度与达峰时231

（四）稳态最小血药浓度232

（五）达坪分数233

（六）蓄积系数233

（二）稳态血药浓度234

四、利用叠加原理预测多剂量给药血药浓度234

（一）多剂量给药血药浓度与时间的关系234

三、双室模型多剂量给药234

第二节 平均稳态血药浓度235

一、单室模型平均稳态血药浓度235

（一）静脉注射给药平均稳态血药浓度235

（二）血管外给药平均稳态血药浓度236

二、双室模型平均稳态血药浓度237

（一）静脉注射给药平均稳态血药浓度237

（二）血管外给药平均稳态血药浓度238

三、血药浓度波动程度239

（一）波动百分数240

（二）波动度240

（三）血药浓度变化率240

二、静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度241

一、间歇静脉滴注给药的特点241

第三节 间歇静脉滴注给药241

三、稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度243

四、稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度243

五、τ、t′与κ0的估算243

第四节 负荷剂量与最佳给药周期244

一、负荷剂量244

（一）单室模型特征药物负荷剂量求算245

（二）双室模型特征药物负荷剂量求算246

二、最佳给药周期246

（一）单室模型246

（二）双室模型247

第十一章 非线性药物动力学249

第一节 概述249

一、药物体内过程的非线性现象249

二、引起非线性药物动力学的原因250

三、非线性药物动力学的特点251

第二节 非线性药物动力学方程252

一、Michaelis-Menten方程252

四、非线性药物动力学的识别252

二、具Michaelis-Menten过程的药物动力学特征253

第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算254

一、血药浓度与时间关系254

二、估算非线性动力学参数255

第四节 药物动力学参数的计算261

一、清除率261

二、生物半衰期262

三、血药浓度-时间曲线下面积263

四、稳态血药浓度264

第十二章 药物动力学研究中的统计矩分析266

第一节 统计矩的基本概念266

一、统计矩概念266

一、生物半衰期268

二、矩量的计算268

第二节 用矩量估算药物动力学参数268

二、清除率269

三、表观分布容积269

四、平均稳态血药浓度和达稳态时间的预测271

五、尿排泄速率时间曲线的矩量271

第三节 矩量法研究体内过程272

一、释放动力学272

二、吸收动力学274

三、用统计矩分析参数与二室模型参数之间的相关性275

第十三章 临床给药方案设计与治疗药物监测276

第一节 临床给药方案设计276

一、临床给药方案设计276

（一）临床最佳给药方案276

（一）生物半衰期与给药方案设计277

二、生物半衰期与给药方案设计277

（二）决定给药方案的因素277

（三）制定给药方案的步骤277

（二）生物半衰期的变动278

三、平均稳态血药浓度与给药方案设计279

四、稳态血药浓度与给药方案设计280

（一）药物治疗指数280

（二）多剂量静脉注射给药方案设计281

（三）多剂量血管外给药方案设计282

（四）静脉滴注给药方案设计283

五、非线性药物动力学给药方案设计285

第二节 治疗药物监测与给药方案个体化287

一、血药浓度与药理效应287

二、给药方案个体化288

三、治疗药物监测及其应用289

（一）治疗药物监测289

（二）治疗药物监测必须考虑的问题290

（三）治疗药物监测在给药方案个体化中的作用291

（四）治疗药物监测的临床意义291

第三节 肾功能减退患者给药方案设计292

一、根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案293

二、Wagner法294

三、Ritschel一点法与重复一点法295

（一）Ritschel一点法296

（二）重复一点法297

第十四 章群体药物动力学298

第一节 概述298

一、群体药物动力学的定义与研究目的298

二、群体药物动力学的基本概念298

三、估计群体药物动力学参数的方法298

一、基本原理299

第二节 NONMEM法299

二、实验设计与数据收集300

三、研究步骤301

第三节 群体药物动力学应用301

一、群体药物动力学的临床应用301

二、茶碱群体药物动力学研究302

三、群体药物动力学参数结合Bayes反馈法估算个体药物动力学参数303

（一）Bayes反馈法基本原理303

（二）Bayes反馈法估算口服茶碱患者的个体参数及预测血药浓度变化304

第十五章 药物动力学与药效动力学的相互关系306

一、血药浓度和药理效应的关系306

二、血药浓度和半衰期以及药理作用持续时间的关系311

三、具有效应室的药物动力学—药效动力学模型312

一、药物动力学在新药开发研究中的作用314

第一节 新药开发研究中的药物动力学研究314

第十六章 药物动力学在新药开发中的应用314

二、新药临床前药物动力学研究的基本要求315

（一）试验药品315

（二）实验动物315

（三）给药途径和给药剂量315

（四）取样时间点安排315

（五）药时曲线数据处理315

三、临床前药物动力学研究的其它内容316

（一）药物吸收研究316

（二）药物组织分布研究316

（三）血浆蛋白结合研究317

（四）药物生物转化研究318

（五）药物排泄研究318

（二）新药临床药物动力学研究的基本要求319

（一）新药临床药物动力学研究的内容319

四、新药临床药物动力学研究的基本内容与要求319

五、药物动力学研究中的生物样品检测方法320

（一）生物样品检测的特点与方法320

（二）生物样品检测方法的评价指标与要求321

（三）生物样品测定方法的质控322

六、计算机在药物动力学研究中的应用323

（一）3P87/3P97实用药动学计算程序323

（二）新药统计软件NDST323

（三）药物动力学和生物药剂学程序包PKBP-N1324

（四）NONLIN软件324

（五）NONMEN软件325

七、示例——灯盏花素在家犬体内的药动学研究325

（一）材料和方法326

（二）结果327

（三）结论328

第二节 生物利用度与生物等效性评价328

一、生物利用度的概念328

二、生物等效性与生物等效性评价方法329

（一）药剂等效性与生物等效性329

（二）生物等效性评价方法329

三、生物利用度的研究方法330

（一）血药浓度法330

（二）尿药浓度法331

（三）药理效应法331

四、影响生物利用度试验的因素331

五、生物利用度研究的基本要求332

六、生物等效性统计分析方法335

（一）等效性检验标准335

（三）双单侧t检验法336

（二）方差分析336

（四）90％置信区间分析337

七、生物利用度研究示例337

八、生物利用度研究的新课题与进展345

（一）生物利用度研究的新对象345

（二）关于个体生物等效性346

（三）关于吸收速度的评价346

（四）生物利用度的群体药动学求算346

第三节 缓、控释制剂设计与评价的药物动力学原理346

一、缓释与控释制剂的药物动力学设计347

（一）缓、控释制剂对药物的一般要求347

（二）缓释与控释制剂的药时关系347

（三）缓、控释制剂设计的生物药剂学原理348

（四）缓、控释制剂的剂量设计348

（一）释放度试验351

二、缓、控释制剂的临床前评价351

（二）缓、控释制剂动物药动学评价353

三、缓、控释制剂的人体生物利用度评价354

（一）缓、控释制剂生物利用度评价目的354

（二）缓、控释制剂生物等效性评价方法354

（三）应提供的生物利用度评价参数355

（四）等效性检验标准355

（五）稳态时血药浓度波动情况的评价355

四、体外试验与体内试验的相关性评价357

（一）室模型依赖法357

（二）逆卷积分方法358

（三）平均溶出时间与平均滞留时间的相关358

（四）体外释放数据与药物动力学参数的相关359

附录 一符号注释360

附录 二若干药物的药物动力学参数表362