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第1章　绪论1

1.1 引言1

1.2　新药的发现1

1.3　药物开发程序3

1.4　药物设计4

1.5　药物设计学科的发展趋势7

参考文献9

第2章　理论基础10

2.1　分子生物学基础10

2.1.1 蛋白质10

2.1.2　核酸14

2.1.3　酶和辅酶15

2.1.4　脂类16

2.1.5　糖类17

2.1.6　离子通道17

2.1.7　生物膜18

2.2　分子药理学基础20

2.2.1　受体与配基20

2.2.2　药物-受体相互作用的方式与本质21

2.2.3　药物-受体之间的锁-匙关系23

2.2.4　药物-受体相互作用力类型26

2.3.1 分子力学28

2.3　理论计算方法28

2.3.2　分子动力学29

2.4　统计分析方法30

2.4.1 回归分析31

2.4.2　聚类分析33

2.4.3　判别分析34

2.4.4　主成分分析35

2.4.5　偏最小二乘分析35

参考文献36

3.1　生物电子等排37

第3章 生物电子等排原理与药物设计37

3.2 生物电子等排原理与药物设计38

3.2.1 经典的生物电子等排的药物设计40

3.2.2　非经典的电子等排的药物设计54

参考文献58

第4章　前药原理与药物设计59

4.1　前药原理59

4.1.1　前药59

4.1.2　前药原理59

4.2　载体前药（小分子载体前药）60

4.2.1 酯类前药60

4.2.2　酰胺类前药69

4.2.3　胺和季铵型前药71

4.2.4　缩酮前药72

4.2.5　曼尼希碱前药72

4.3 双前药72

4.3.1　羟基类药物的双前药73

4.3.2　羧基药物的双前药75

4.3.3　磷酸基药物的双前药78

4.3.4　胺类药物的双前药78

4.3.5　杂环—NH—的药物双前药80

4.3.7　其他类双前药81

4.3.6　磺酰氨基药物的双前药81

4.4 聚合前药82

4.4.1　糖类前药82

4.4.2　环糊精类前药85

4.5　协同前药86

4.5.1　解热镇痛药与非甾体抗炎药的酯类协同前药87

4.5.2　抗生素缩醛协同前药87

4.5.3　抗生素与喹诺酮类抗菌药协同前药88

4.5.4　钙拮抗剂与β-受体阻断剂协同前药89

4.5.6　肼哒嗪与β-受体阻断剂协同前药90

4.5.7　一氧化氮供体协同前药90

4.5.5　利尿药与β-受体阻断剂协同前药90

4.6　生物前体前药93

4.6.1 醇类前药93

4.6.2　醛类前药94

4.6.3 内酯前药94

4.6.4　叔胺前药94

4.6.5　偶氮化合物前药95

4.6.6　亚砜前药95

4.6.7　酮前药96

4.6.8　环状前药96

参考文献96

5.1 引言97

第5章　药物的定量结构-活性关系97

5.2　QSAR中常见的数学建模方法98

5.2.1 模型的形式已知（或已预先假设）98

5.2.2　模型形式未知99

5.2.3　人工神经网络100

5.2.4　常见的数学建模软件106

5.3　药物设计中QSAR常用的参数106

5.3.1　电性参数106

5.3.2　立体参数107

5.3.3　疏水性参数109

5.3.4　用于计算参数的常用软件介绍112

5.4.1　CoMFA简介113

5.4　3D-QSAR113

5.4.2　CoMFA应用实例115

5.4.3　CoMSIA简介116

5.4.4 HQSAR方法简介117

参考文献118

第6章　量子化学在药物设计中的应用119

6.1　量子化学基础119

6.1.1　薛定谔方程119

6.1.2　分子轨道理论120

6.1.3　从头算123

6.1.4　半经验量子化学方法124

6.1.5　密度泛函理论126

6.1.6　QM/MM方法128

6.2　量子化学参数与结构-活性关系128

6.2.1　量子化学参数128

6.2.2　应用实例之一：喹诺酮类化合物的定量结构-抗菌活性关系132

6.2.3 密度泛函理论计算的描述子在定量构效关系中的应用133

6.2.4　量化参数与其他结构参数相互结合134

6.2.5　量化参数在定量构效关系研究中的优势及局限性134

6.3　量子化学在药物设计中的其他应用134

6.3.1　量化计算用于前药设计134

6.3.2　量化计算通过获得酶活性位点的结合信息来指导药物设计137

6.3.3 量化计算通过获得酶促反应过渡态结构信息来指导药物设计139

6.4　量子化学软件及资源简介140

6.4.1　量子化学软件140

6.4.2　量子化学资源144

参考文献146

第7章　分子对接与药物虚拟筛选147

7.1　分子三维结构数据库简介147

7.1.1 蛋白质结构数据库PDB147

7.1.2　小分子数据库147

7.2.1　简单的计算方法151

7.2　类药性分析151

7.2.2　功能基团的方法152

7.2.3　神经网络的方法152

7.2.4　递归分区法153

7.2.5　聚类法分析153

7.3　药效基团及三维结构数据库搜寻153

7.3.1　基于配体的药效团模型154

7.3.2　基于受体的药效团构建的方法155

7.3.3　药效基团的应用157

7.4　分子对接160

7.4.1　分子对接的基本方法160

7.4.2 自由能计算与打分函数164

7.4.3　虚拟筛选的具体流程166

7.4.4　分子对接的应用167

7.4.5　DOCK具体操作实例171

参考文献174

第8章　全新药物设计175

8.1　全新药物设计的基本原理和主要问题175

8.2　全新药物设计的一些重要方法176

8.2.1　活性位点分析法176

8.2.2　分子连接法177

8.3　全新药物设计的重要应用178

参考文献180

9.1.1　混合-分裂合成法181

9.1　组合合成技术181

第9章　组合化学与药物开发181

9.1.2　同步平行合成法182

9.1.3　交替分合法183

9.1.4　混合试剂合成法183

9.2　组合合成方法184

9.2.1 固相组合合成184

9.2.2　液相组合合成194

9.3　组合化合物库198

9.3.1 类肽库198

9.3.2　寡脲198

9.3.4　低聚氨基甲酸酯199

9.3.3　磺酰肽和插烯磺酰肽199

9.4.1　Legion软件200

9.4.2　CombiLibMaker200

9.4　虚拟组合化学库200

9.5　组合化学在药物开发中的应用201

9.5.1　天然产物类似物库201

9.5.2　基于靶标酶的药物设计203

参考文献204

第10章　化合物的ADME性质与药物开发206

10.1　药物动力学基本概念206

10.1.1 药物的ADME过程206

10.2　药物动力学参数与分子结构的关系210

10.1.2　隔室模型210

10.2.1 药物的小肠吸收与分子结构的关系211

10.2.2　药物的经皮吸收与分子结构的关系212

10.2.3　药物透过角膜的吸收与分子结构的关系213

10.2.4　药物在脑组织中的分布与分子结构的关系214

10.3　药物动力学在药物开发中的应用214

10.3.1 实验设计215

10.3.2　隔室模型求解药物动力学参数216

10.3.3　其他方法求解药物动力学参数226

参考文献227