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第1章　绪论1

1.1　概述1

目录1

第1部分 生物技术药物制剂基础知识1

1.1.2 国际生物医药产业发展动态2

1.1.1　生物医药发展概况2

1.1.3　发展中的中国生物医药产业3

1.1.4　生物医药产业未来的趋势4

11.2.5　鼻黏膜免疫 315

1.2.1　注射给药途径5

1.2　生物技术药物给药新技术和新剂型进展5

1.2.2　非注射给药途径6

参考文献12

1.3　新技术的应用12

1.3.1　纳米技术的应用12

1.3.2　蛋白质、多肽类药物的聚乙二醇修饰12

1.4　展望12

2.1　生物技术药物15

第2章　生物技术药物性质与分类15

2.2.1 多肽和蛋白质药物16

2.2　生物技术药物分类16

2.2.2　核酸药物19

2.2.3　其他生物技术药物——多糖药物21

2.3.1 多肽和蛋白质药物的结构特点和理化性质22

2.3　生物技术药物理化特性22

2.3.2　核酸药物的结构特点和理化性质27

2.4.1　蛋白质多肽类药物的药代动力学特点31

2.4　生物技术药物的药代动力学特点31

2.4.2　核酸类药物的药代动力学特点33

2.5.2　高效液相色谱法34

2.5　生物技术药物的分析检测方法34

2.5.1 电泳法34

2.5.4　免疫学和放射性同位素示踪法35

2.5.3　质谱法35

2.5.8　核磁共振法36

2.5.5　量热法36

2.5.6　光谱法36

2.5.7　生物检定法36

参考文献37

3.1.1 聚乙二醇的生理化学特性38

第3章 改善生物技术药物生物药剂学性质的方法38

3.1 蛋白质多肽类药物的结构修饰38

3.1.2 聚乙二醇修饰的原理及意义39

3.1.3　常用的聚乙二醇衍生物40

3.1.5　PEG修饰的方法及生物优化42

3.1.4　PEG修饰过程设计42

3.1.6　PEG修饰蛋白质、多肽类药物的分析方法44

3.1.7 现有的PEG修饰蛋白质、多肽类药物概况45

3.2　反义寡核苷酸的化学修饰51

3.1.8　蛋白质、多肽类药物的聚乙二醇修饰存在的问题51

3.2.2　反义寡核苷酸化学修饰的类型52

3.2.1 反义寡核苷酸化学修饰的目的52

3.2.3　反义寡核苷酸化学修饰实例55

3.3.1　提高膜通透性，突破膜障的方法57

3.3　提高生物技术药物生物利用度的途径57

3.3.2　克服酶障的途径59

参考文献61

4.1　概述62

第4章　剂型、处方设计的原理与方法62

4.3　剂型、处方设计的一般原则63

4.2　剂型的基本要求63

4.4　处方前研究64

4.4.3　溶出度65

4.4.1 多晶型65

4.4.2　溶解度65

4.5　处方筛选与工艺研究66

4.4.4　膜渗透性66

4.4.5　分配系数66

4.4.6　pKa和解离常数66

4.4.7 主药与辅料相互作用的研究66

4.5.2　处方筛选与工艺研究方法67

4.5.1　辅料的选择67

4.6.1　药物制剂质量研究内容68

4.5.3　放大试验与初步质量评价68

4.6　制剂质量研究及质量标准制定68

4.6.2　药物制剂质量标准的项目71

4.7.3　药物和药物制剂的稳定性：动力学和储存期73

4.7　药物和药物制剂的稳定性研究73

4.7.1 药物稳定性：降解反应机理73

4.7.2　药物稳定性：药物的自身聚集及其在容器表面吸附73

4.7.4 反应速率74

4.7.5　增加药物制剂稳定性的方法77

4.7.7　原料药稳定性研究79

4.7.6　稳定性试验要求79

4.7.8　药物制剂稳定性研究81

4.8　药用辅料82

4.7.9　稳定性重点考察项目82

4.8.2　各类辅料对药物吸收的影响86

4.8.1　辅料对药物制剂稳定性的影响86

4.9.1　灭菌和储存87

4.8.3　辅料对药物体内分布的影响87

4.9 防腐87

4.10　剂型、处方设计的生物药剂学基础88

4.9.2　防腐剂选择88

4.9.3　防腐剂的作用模式88

4.9.4　防腐剂的应用88

4.10.1　药物吸收的基本原理89

4.10.2　药物吸收后的分布98

4.10.3　药物代谢101

4.11.1　生物利用度103

4.10.4　药物排泄103

4.11　生物利用度和生物等效性103

4.11.2　生物等效性104

4.11.3　生物利用度和生物等效性研究一般要求105

4.12　剂型设计的药物动力学基础107

4.12.1　表观分布容积108

4.12.2　半衰期109

4.12.4　生物技术药物药物动力学特点110

4.12.3　清除率110

4.12.5　生物技术药物临床前药代动力学研究要求111

4.12.6 Ⅰ期临床药代动力学试验研究内容112

4.13　给药途径与剂型的选择113

4.12.7 Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中的药代动力学研究要求113

4.13.1 口服途径114

4.13.3　注射途径115

4.13.2　直肠途径115

4.14　临床给药方案设计原则116

4.13.4　经皮途径116

4.13.5　眼部、耳部和鼻腔途径116

4.13.6　其他途径116

参考文献117

5.1.3 主要内容118

第5章　药物研究、生产质量管理规范118

5.1　药物非临床研究质量管理规范118

5.1.1　概述118

5.1.2　专用术语118

5.1.4　检查办法123

5.2.2　专用术语125

5.2　药物临床试验质量管理规范125

5.2.1　概述125

5.2.4　受试者的权益保障127

5.2.3　临床试验前的准备与必要条件127

5.2.5　试验方案128

5.2.6　研究者的职责129

5.2.8　监查员的职责130

5.2.7 申办者的职责130

5.2.10　数据管理与统计分析131

5.2.9　记录与报告131

5.2.14　附录：世界医学大会赫尔辛基宣言132

5.2.11　试验用药品的管理132

5.2.12　质量保证132

5.2.13　多中心试验132

5.3.2　类型135

5.3 GMP概述135

5.3.1　概念及涵义135

5.3.3　发展历史136

5.3.4　实施GMP的重要意义137

5.4.1　概述138

5.4　药品生产质量管理规范138

5.4.2　成品药物的现行药品生产质量管理规范139

5.4.3　美国CGMP的补充要求146

5.5.2　现行药物配制质量管理规范147

5.5　药物配制质量管理规范147

5.5.1　概述147

5.6.1　容器152

5.6　美国CGMP对于药物产品包装、标签和储存的规定152

5.6.2　防儿童／成人用包装155

5.6.6　生产商标签156

5.6.3　防伪包装156

5.6.4　顺应性包装156

5.6.5　标签156

5.6.8　OTC标签157

5.6.7　处方标签157

参考文献158

5.6.9　储存158

5.6.10　运输158

6.1.1　概念和特点159

第2部分　生物技术药物给药载体159

第6章　微粒给药载体159

6.1　概述159

6.1.3　给药途径160

6.1.2　模型药的主要类型160

6.1.4　靶向性161

6.2　微球微囊的处方设计162

6.2.1　微球微囊载体材料163

6.3.1　相分离法165

6.2.2　稳定剂的应用165

6.3　微球微囊的制备工艺165

6.3.2　液中干燥法167

6.3.3　喷雾干燥法171

6.3.4　缩聚法173

6.3.5　低温喷雾提取法174

6.3.6　超临界流体技术176

6.3.7　制备工艺对生物技术药物结构及活性的影响177

6.3.8　微粒的实验室研究中存在的问题180

6.4.2　正交设计181

6.4　处方、工艺筛选的优化方法181

6.4.1　单因素设计181

6.4.3　均匀设计183

6.4.5　星点设计-效应面优化法185

6.4.4　因子设计185

6.5.1　生物降解聚合物的降解机理189

6.5　生物可降解聚合物微球微囊释药机理189

6.5.2　微球微囊释药的模型拟合191

6.6.2　微粒的载药量与包封率192

6.6　微粒的质量控制指标及评价方法192

6.6.1　微粒形态、粒径大小及其分布192

6.6.4　体外释药动力学193

6.6.3　含量测定193

6.6.7　有机溶剂的残留194

6.6.5　微球体内分布试验194

6.6.6　稳定性考察194

6.6.10　生物相容性和生物降解性195

6.6.8　微球表面的PVA含量测定195

6.6.9　表面特性195

参考文献196

7.1　概述198

第7章　纳米粒给药载体198

7.2.1 制备方法201

7.2　载药纳米粒的制备方法以及表面修饰201

7.3　载药纳米粒的工艺研究202

7.2.2　纳米粒的表面修饰202

7.4.1　理化特性203

7.3.1　纯化203

7.3.2　灭菌203

7.3.3　冷冻干燥203

7.4　纳米粒的质量评价203

7.4.2　载药量和包封率204

7.5.1　靶向性研究205

7.4.3　体外释药动力学205

7.5　纳米粒的体内研究205

7.5.2　纳米粒的给药途径207

7.6.2　癌症的治疗208

7.6　纳米粒给药载体的应用208

7.6.1　糖尿病的治疗208

7.7.2　干扰素α可生物降解纳米粒的制备209

7.6.3　通过血脑屏障209

7.7　制备实例209

7.7.1　促甲状腺素释放激素纳米粒的制备209

7.7.3 经PEG修饰的环孢菌素A纳米粒的制备210

7.7.5　胰岛素壳聚糖生物黏附性纳米粒的制备211

7.7.4 以BSA作为模型蛋白PEG-PLGA微球的制备211

7.8.2　人工红细胞212

7.8　展望212

7.8.1　智能化的纳米药物传输系统212

参考文献213

7.8.3　纳米生物药物输送213

7.8.4　捕获病毒的纳米陷阱213

7.8.5　“分子马达”213

7.8.6　纳米机器人213

8.2.1　脂质体的组成215

第8章　脂质体给药载体215

8.1 概述215

8.2　脂质体的组成和类型215

8.2.2　脂质体的类型218

8.3.1　脂质体的作用机理219

8.3　脂质体的作用机理和给药途径219

8.3.2　脂质体的给药途径221

8.4.1 相变222

8.4　脂质体的理化性质222

8.4.2　相分离223

8.5.1　控制药物释放，延长药物作用时间224

8.4.3　膜渗透性224

8.4.4　脂质体表面电性224

8.5　脂质体的作用特点224

8.5.3　保护药物的生物活性，改变药物体内分布225

8.5.2　降低药物毒性225

8.5.4　提高药物的靶向性226

8.6.1　机械分散法228

8.6　脂质体的制备技术228

8.6.2　薄膜法229

8.6.3　逆相蒸发法231

8.6.6　注入法232

8.6.4　复乳法232

8.6.5　熔融法232

8.6.7　冷冻干燥法233

8.6.9　脂质体前体制法234

8.6.8　表面活性剂处理法234

8.7.1　脂质体的主动载药技术235

8.6.10　钙融合法235

8.6.11　联合方法235

8.7　脂质体的主动载药技术和分离技术235

8.7.2　脂质体的分离技术236

8.8　脂质体的稳定性和灭菌237

8.8.2　物理稳定性238

8.8.1　化学稳定性238

8.8.3　脂质体的灭菌239

8.9.2　形态和粒度分布的测定240

8.9　脂质体的质量评定240

8.9.1　主药含量的测定240

8.9.5　包封率测定241

8.9.3　体外释放度的测定241

8.9.4　药物渗漏率的测定241

8.9.8　相转化温度的测定243

8.9.6　包封容积的测定243

8.9.7　凝聚速率的测定243

8.9.12　脂质体表面电性的测定244

8.9.9　沉降速率的测定244

8.9.10　脂质膜稳定性的测定244

8.9.11　血浆中的稳定性测定244

8.10.1　抗肿瘤药物的载体245

8.10　脂质体作为生物技术药物载体的特点和应用245

8.10.3　疫苗佐剂和载体246

8.10.2　抗菌药物、抗病毒药物的载体246

8.10.5　免疫激活剂247

8.10.4　酶和多肽类药物的载体247

8.10.7　免疫诊断248

8.10.6　基因工程、基因治疗中的应用248

8.11.1　温度敏感脂质体／热敏脂质体249

8.11　新型脂质体249

8.11.2　pH敏感脂质体250

8.11.3　受体介导脂质体251

8.11.5　免疫脂质体252

8.11.4　掺入糖脂的脂质体252

8.11.7　长循环脂质体254

8.11.6　磁性脂质体254

8.11.8　柔性脂质体和柔性囊泡255

8.11.10　聚合膜脂质体257

8.11.9　阳离子脂质体257

8.11.12　其他新型脂质体258

8.11.11　声振波敏感脂质体258

参考文献259

9.2.1　定义262

第9章　微乳给药载体262

9.1　概述262

9.2　微乳的基本概念262

9.2.3　微乳的理化性质263

9.2.2　微观结构263

9.3.1　微乳的相图和结构264

9.2.4　研究方法264

9.3　微乳形成的机理264

9.4　微乳的制备265

9.3.2　微乳的本质与形成机理265

9.4.3　制备策略266

9.4.1　微乳形成的基本条件266

9.4.2　处方设计原则266

9.4.4　质量评价与控制269

9.5.1　微乳口服给药系统270

9.5　微乳药物载体给药系统270

9.5.2　微乳注射给药系统271

9.5.3　微乳透皮给药系统272

9.5.5　自微乳化系统273

9.5.4　眼用制剂273

9.6.1　应用微乳制备纳米粒274

9.6　微乳在药剂学上的其他应用274

9.6.2　微乳在制药工业上的其他应用275

参考文献276

9.7　微乳的应用前景276

10.1　概述278

第3部分　生物技术药物给药系统278

第10章　注射给药系统278

10.2.1　冷冻干燥技术的特点、原理及设备279

10.2　注射用灭菌粉末的制剂技术279

10.2.2　冷冻干燥过程280

10.2.3　冷冻干燥工艺的影响因素283

10.2.4　药物冻干损伤和保护机理285

10.2.5　常见问题和解决方法286

10.3.1　微球和微囊289

10.3　注射用生物技术药物新剂型289

10.3.2　纳米粒292

10.3.3　脂质体294

10.3.4　注射用微乳295

10.4.1　模型药物牛血清白蛋白的壳聚糖微球296

10.4　应用296

10.4.2　破伤风类毒素聚乳酸微球297

10.4.3　胰岛素缓释纳米囊注射剂298

10.4.4　促肝细胞生长素脂质体注射用灭菌粉末300

10.4.6　注射用重组人白介素11注射用灭菌粉末301

10.4.5 干扰素α脂质体前体301

10.4.7　鲑鱼降钙素注射剂302

参考文献303

11.1.3　药物的黏膜转运306

第11章　黏膜给药系统306

11.1 概述306

11.1.1 黏膜的生化特点306

11.1.2　黏膜的结构306

11.1.5　药物黏膜吸收的生物利用度307

11.1.4　影响药物黏膜吸收的因素307

11.2.1 鼻腔的解剖及生理特征308

11.2　鼻腔黏膜给药308

11.2.2　药物在鼻腔的吸收过程309

11.2.3 影响鼻腔黏膜吸收的因素310

11.2.4　鼻腔黏膜给药制剂的类型312

11.2.6　应用实例316

11.3.2　肺部药物吸收及代谢319

11.3.1 肺部的解剖生理319

11.3　肺部给药319

11.3.3　影响肺部药物吸收的因素320

11.3.4　肺部黏膜给药对活性成分的要求321

11.3.5　肺部黏膜给药制剂的类型322

11.3.6　应用举例324

11.4.1　眼部的解剖生理325

11.4　眼部黏膜给药325

11.4.2　药物在眼部的吸收过程326

11.4.3　眼部给药的优点与限制327

11.4.5　影响药物眼部吸收的因素328

11.4.4　眼部给药的药物动力学328

11.4.6　眼部给药制剂的类型329

11.4.7　应用实例330

11.5.1 口腔的解剖生理331

11.5 口腔黏膜给药331

11.5.2　药物在口腔黏膜的吸收过程及影响因素332

11.5.3　促进口腔黏膜吸收的途径333

11.5.5 口腔黏膜给药制剂的类型335

11.5.4 口腔黏膜给药制剂的用药要求335

11.5.6 应用实例——干扰素口含片336

11.6.2　直肠黏膜的吸收特点337

11.6.1　直肠黏膜的生理特点337

11.6 直肠黏膜给药337

11.6.3　影响直肠黏膜吸收的因素与吸收促进剂338

11.6.4　直肠栓339

11.7.1 阴道的解剖和生理及药物在阴道黏膜的吸收过程341

11.7　阴道黏膜给药341

11.6.5　应用实例341

11.7.3　影响阴道黏膜药物吸收的因素342

11.7.2　阴道黏膜吸收的特点342

11.7.4　阴道给药剂型343

参考文献344

11.7.5　应用实例——干扰素阴道给药片344

12.1 概述346

第12章 口服给药系统346

12.1.1 胃肠道生理特征及生态系统347

12.2.1 骨架片剂349

12.2　生物技术药物口服给药的药剂学手段349

12.1.2 胃肠道生态系统的变化349

12.2.2 胃内漂浮滞留片358

12.2.3　生物黏附片361

12.2.4　微丸剂367

12.2.5 口服微粒给药系统388

12.2.6 口服微乳给药系统392

12.3.1　胰岛素的口服给药396

12.3　生物技术药物在口服胃肠道给药系统中的应用396

12.3.2　降钙素的口服给药402

12.3.3 口服疫苗微球405

参考文献409

13.1　概述412

第13章　结肠定位给药系统412

13.2.3　结肠微生物413

13.2.2 胃肠道的pH413

13.2 口服结肠定位给药系统的影响因素413

13.2.1 胃肠转运413

13.3.1 pH控制型OCDDS414

13.3　结肠定位给药系统的主要应用类型、设计原理及其关键材料414

13.2.4　结肠吸收414

13.3.2 时间依赖型OCDDS415

13.3.3 压力控制型OCDDS417

13.3.4 生物降解型OCDDS418

13.4.1　结肠定位制剂的体外溶出方法427

13.4　结肠定位制剂的体内外评价方法427

13.4.2　结肠定位制剂的体内评价方法428

参考文献429

13.5　面临的问题及发展趋势429

14.1　概述432

第14章　经皮给药系统432

14.2.1　皮肤的结构与生理433

14.2　皮肤的生理特点及药物经皮转运机理433

14.2.2　药物经皮转运机理435

14.3.1　经皮给药处方前工作436

14.3　经皮给药的处方工艺设计436

14.3.2　处方设计439

14.4.1 贴剂442

14.4　经皮给药制剂的类型、组成及其常用材料442

14.4.2　凝胶剂451

14.4.3 巴布剂453

14.4.4　软膏剂454

14.4.5　喷雾剂457

14.4.6　外用气雾剂458

14.5.1　改善药物经皮渗透性的药剂学方法459

14.5　促进药物经皮渗透的方法459

14.5.2　改善药物经皮渗透性的物理学方法464

14.5.4　其他471

14.5.3　化学促透作用471

14.6.1　低分子肝素柔性纳米脂质体透皮制剂473

14.6　应用与实例473

14.6.2　低分子肝素外用喷雾剂474

14.6.6　低分子肝素脂质体喷胶剂475

14.6.5　低分子肝素的外用水凝胶的制备475

14.6.3　低分子肝素的脂质体喷雾凝胶剂的制备475

14.6.4　低分子肝素的外用软膏的制备475

14.6.8　胰岛素外用凝胶剂476

14.6.7　环孢素A软膏476

14.6.13　低聚核苷酸的微针贴剂给药系统477

14.6.12 白介素2和干扰素α传递体477

14.6.9　胰岛素传递体477

14.6.10　膜缝隙结合蛋白传递体477

14.6.11 牛血清白蛋白传递体477

14.7　应用与展望478

14.6.15　DNA的经皮微针阵列给药系统478

14.6.14　胰岛素的微针贴剂给药系统478

参考文献479

15.1.2　研究的目的和意义482

15.1.1　植入给药系统的发展482

第15章　植入给药系统482

15.1　概述482

15.1.3　植入给药系统的特点483

15.2.1　非生物降解型材料484

15.2　植入给药系统的材料484

15.1.4　生物技术药物应用于植入给药系统的选择484

15.2.2　生物降解型材料485

15.3.1　膜扩散控释给药系统486

15.3　植入给药系统的种类486

15.3.2　渗透压控释植入给药系统487

15.3.3　蒸气压推进泵488

15.3.6　溶蚀扩散／骨架扩散控释植入给药系统489

15.3.5　溶解扩散控释植入给药系统489

15.3.4　DAD植入泵489

15.4.3　熔融成型490

15.4.2　压模成型490

15.4　植入给药系统的制备工艺490

15.4.1　直接灌装法490

15.5.1　体外释放试验方法491

15.5　植入给药系统体内外研究491

15.5.3　植入剂的突释现象492

15.5.2　植入型给药系统的体内释放评价492

15.6.2　戈舍瑞林可注射埋植剂493

15.6.1　胰岛素植入剂493

15.6　植入给药系统的应用493

15.6.4　含有生长激素的植入剂494

15.6.3　尘螨变应原甲壳素植入剂494

参考文献495

16.1.2　基因治疗的两种模式496

16.1.1　基因治疗与基因工程的异同496

第16章　基因药物给药系统496

16.1　概述496

16.2　基因药物给药载体的类型及其特点497

16.1.3　基因药物497

16.2.1　病毒型载体498

16.2.2　非病毒型载体506

16.3.1　病毒性载体的制备511

16.3　基因药物给药载体的制备工艺511

16.3.2　非病毒载体的制备方法512

16.4　基因药物给药载体质量控制指标及评价方法516

16.4.1　基因转移方法评价标准517

16.4.2　总的质量控制要求517

16.4.3　病毒性载体的质量控制517

16.4.4　脂质体的质量评价518

16.4.5　基因治疗中亟待解决的关键问题518

16.5　展望519

参考文献520

索引521