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第一章 药物研究及计算机辅助药物分子设计1

第一节 药物研究和开发的历史及现状1

第二节 现代药物研究的四大技术支柱3

一、分子生物学、基因组学及蛋白质组学3

二、组合化学5

三、高通量筛选6

四、与药物研究相关的信息科学及技术7

第三节 计算机辅助药物分子设计11

一、概述11

二、CADD方法的分类12

参考文献15

第二章 计算化学中的最优化方法17

第一节 引论17

一、最优化问题概述17

二、数学预备知识18

三、最优化条件26

第二节 数值最优化方法30

一、最优化算法的基本结构30

二、无约束问题的最优化方法33

参考文献53

第三章 计算化学中的非数值最优化方法54

第一节 引论54

一、计算复杂性54

二、局部搜索算法56

三、组合优化问题算法设计的思路58

第二节 模拟退火63

一、算法的基本结构63

二、冷却进度表的选择66

三、几种改进算法73

第三节 遗传算法77

一、算法概述78

二、遗传算法的数学基础83

三、算法的改进形式86

四、常规遗传算法的变形92

第四节 神经网络94

一、人工神经网络基本模型简介94

二、用于优化计算的网络模型——连续型Hopfield网络96

三、自组织网100

参考文献103

第四章 分子力场和力场参数化106

第一节 分子力场的势函数形式108

一、键伸缩能109

二、键角弯折能110

三、二面角扭转能111

四、交叉相互作用项112

五、范德华相互作用能112

六、静电相互作用113

七、共轭体系115

第二节 分子力场的分类115

一、传统力场115

二、第二代力场118

三、通用力场120

四、其他力场121

第三节 力场参数的拟合121

一、基于振动频率的力场参数拟合123

二、基于实验值的范德华参数拟合129

三、基于量化计算的力场参数拟合131

参考文献135

第五章 构象分析方法139

第一节 小分子的构象分析方法139

一、系统搜索方法139

二、片段连接方法142

三、随机搜索方法143

四、距离几何方法143

五、分子动力学方法146

六、基于遗传算法的构象分析方法148

第二节 蛋白质结构的预测149

一、同源模建150

二、Modeler——一个简单而有效的蛋白质模建方法159

三、反相折叠方法160

四、从头折叠方法161

参考文献162

第六章 分子动力学164

第一节 积分方法165

第二节 初始化167

第三节 粒子受力的求算169

一、键伸缩能169

二、键角弯折能170

三、二面角扭转能171

四、非键相互作用能172

第四节 边界条件173

一、周期性边界条件173

二、非周期性边界条件174

第五节 非键相互作用能的处理175

一、截断值方法175

二、FMM方法177

三、Barnes-Huts算法180

四、周期性边界条件方法181

第六节 约束条件动力学186

第七节 恒温和恒压分子动力学188

一、恒温分子动力学188

二、恒压分子动力学188

第八节 分子动力学轨迹分析189

一、静态热力学性质190

二、相关函数194

三、迁移特性195

参考文献195

第七章 溶剂效应197

第一节 显示溶剂模型198

第二节 连续介质模型199

一、表面加和模型199

二、泊松－玻耳兹曼模型202

三、GB/SA模型208

四、模型多级矩展开方法213

五、极化的连续介质模型213

六、SMx系列溶剂化模型215

参考文献216

第八章 结合自由能计算218

第一节 引言218

一、熵增加原理和Gibbs自由能218

二、受体－配体结合的亲和力220

三、自由能计算方法的分类223

第二节 自由能微扰和热力学积分方法223

一、自由能微扰方法224

二、热力学积分方法226

三、FEP和TI在药物设计中的应用227

第三节 基于主方程的自由能计算方法229

一、MM/PBSA方法的原理229

二、MM/PBSA方法的应用230

三、MM/PBSA方法的发展和完善232

第四节 基于经验方程的自由能预测234

一、B？hm的自由能预测模型234

二、Eldredge的自由能预测模型235

三、Head的自由能预测模型236

第五节 LIE方法237

一、LIE方法的原理237

二、LIE方法的应用239

三、LIE方法的前景和缺陷241

参考文献242

第九章 定量构效关系方法研究246

第一节 二维定量构效关系方法246

一、Hansch法246

二、Free-Wilson法250

三、各种参数250

第二节 建立定量构效关系模型的统计方法263

一、回归分析263

二、遗传算法265

三、人工神经网络267

第三节 三维定量构效关系方法268

一、距离几何3D-QSAR268

二、分子形状分析270

三、比较分子场分析方法272

四、虚拟受体方法277

第四节 QSAR的应用281

一、2D-QSAR的应用281

二、3D-QSAR的应用287

参考文献289

第十章 药效团模型方法295

第一节 药效团模型的表达296

一、药效特征元素296

二、几何约束299

第二节 药效团模型的识别300

一、药效团识别的基本步骤301

二、分子叠合和活性构象301

第三节 基于药效团模型的数据库搜索303

一、基于药效团的数据库搜索303

二、柔性构象搜索304

第四节 药效团识别系统305

一、Receptor305

二、Apex-3D306

三、DISCO307

四、GASP308

五、CATALYST309

六、几种药效团识别系统的性能比较311

第五节 药效团模型方法的应用314

一、MuScarinic M3受体拮抗剂的设计315

二、5-HT3受体拮抗剂的设计317

三、MC增生抑制剂的设计318

四、PKC抑制剂的设计319

五、HIV-1整合酶抑制剂的设计320

参考文献321

第十一章 分子对接方法325

第一节 分子对接的原理325

一、分子对接的理论基础325

二、分子对接方法的分类326

三、分子对接方法中的重要问题326

第二节 几种有代表性的分子对接方法327

一、DOCK328

二、AUTODOCK332

三、FlexX335

四、Affinity337

五、LigandFit340

六、SFDOCK341

第三节 虚拟筛选的策略343

第四节 分子对接在药物设计中的应用345

一、胸苷酸合成酶抑制剂的设计348

二、DHFR抑制剂的设计349

三、EGFR和抑制剂间相互作用模式的研究349

参考文献350

第十二章 从头设计方法354

第一节 从头设计方法的分类354

一、片段定位法355

二、位点连接法356

三、片段连接法357

四、逐步生长法360

第二节 几种重要的从头设计方法362

一、GRID362

二、MCSS363

三、HINT365

四、LUDI366

五、Leapfrog369

第三节 从头设计在药物开发中的应用371

一、fXa抑制剂的设计372

二、全新FKBP-12配体的设计373

参考文献374

第十三章 分子三维结构数据库和虚拟组合化学377

第一节 三维结构数据库378

一、剑桥结构数据库379

二、国家癌症研究所380

三、Available Chemicals Directory 3D(ACD-3D)380

四、Available Chemicals Directory-Screening(ACD-SC)381

五、MDLDrug Data Report 3D(MDDR-3D)381

六、Comprehensive Medicinal Chemistry(CMC)381

七、类似物设计的结构数据库BIOSTER382

八、Chapman ＆ Hall Dictionary of Natural Product(DNP)382

九、Metabolite382

十、Toxicity382

十一、中草药三维结构数据库383

第二节 分子结构的拓扑表达和结构转化385

一、分子结构的拓扑表达386

二、分子三维结构的转化387

第三节 数据库搜索技术388

一、子结构匹配388

二、相似性搜索392

第四节 重要的三维结构搜索系统395

一、MDL/Base395

二、Unity396

第五节 计算组合化学方法396

一、组合化学396

二、组合合成设计397

三、虚拟组合库的筛选400

参考文献403

第十四章 药代动力学特征和毒性的预测405

第一节 药代动力学特征的预测406

一、脂水分配系数406

二、脑血分配系数414

三、肠通透性420

四、水溶性422

第二节 分子毒性的预测425

一、引论425

二、计算机辅助的化合物毒性预测方法427

三、常见化合物毒性预测软件436

参考文献442

第十五章 EGF-R和抑制剂间相互作用模式的研究447

第一节 酪氨酸蛋白激酶447

一、PTK的结构特征447

二、EGF-R的结构特征448

三、EGF-R抑制剂的分类450

第二节 苯胺喹唑啉类抑制剂的三维构效关系454

一、计算方法455

二、结果与讨论461

第三节 EGF-R和喹唑啉类抑制剂结合模式的预测466

一、计算方法467

二、结果与讨论469

参考文献473

第十六章 HIV-1蛋白酶抑制剂的设计476

第一节 HIV-1病毒的结构和侵袭靶细胞的机制476

第二节 基于HIV蛋白酶的抑制剂设计480

一、HIV蛋白酶的结构480

二、HIV蛋白酶抑制剂481

三、HIV蛋白酶抑制剂的计算机辅助设计实例488

参考文献492

附录一 分子模拟方法中常用概念和名词495

一、分子坐标表示495

二、分子表面498

三、分子图形显示模型500

四、量化计算常见术语简介502

附录二 药物分子设计中常用软件列表505

1．大型分子模拟软件系统505

2．小型分子模拟软件系统507

3．小型药物设计软件系统508

4．常用量化计算软件509

5．分子力学、分子动力学和蒙特卡罗模拟软件510

6．QSAR和分子参数计算软件513

7．药效团模拟软件518

8．分子对接软件519

9．从头设计方法522

10．分子相似性和差异性分析以及组合库设计524

11．药代动力学和毒性预测软件526

12．蛋白质三维结构模建、结构评估和活性位点预测软件529

13．数据库搜索软件532

14．分子叠合532

15．二维转三维和文件格式转换软件533

16．分子显示软件534

17．求解PB方程的软件536

18．化学软件开发包536

19．国内主要软件代理商的相关信息537

附录三 常见毒性数据库简介538

1．RTECS(the Registry of Toxic Effects of Chemical Substances)538

2．HSDB(the Hazardous Substances Data Bank)538

3．TOXLINE538

4．MICROMEDEX538

5．Toxicity538